Terapija dijabetes melitusa tip 2 oralnim preparatima

Dr Đorđije Krnjević, internista endokrinolog

Klinički centar Crne Gore

 

Liječenje diabetesa tip 2  je kompleksno i zahtijeva upotrebu savremenih agenasa, promjenu životnih navika, u smislu adekvatne ishrane i upražnjavanja fizičke aktivnosti, kao i saradnju, disciplinu i motivisanost samog pacijenta.

Koji lijek ćemo primjeniti zavisi od očekivane efikasnosti, godina života, prisustva komorbiditeta (neko drugo oboljenje), neželjenih efekata, rizika za razvoj kardiovaskularnog oboljenja i, na kraju, i same cijene koštanja terapije. Kod izbora lijeka vrlo je važno da on ne povećava rizik za nastanak hipoglikemija, tj. naglih i prekomjernih padova šećera u krvi, kao i da ima povoljan ili bar neutralan uticaj na nivo krvnog pritiska, masnoća u krvi i tjelesnu težinu. Posebno je važno da lijek ne povećava rizik od nastanka kardiovaskularnih oboljenja (srčana slabost, infarkt miokarda, moždani udar),  tj. da ima kardioprotektivno dejstvo.

Sve oralne antidijabetike možemo podijeliti na insulinske sekretagoge (stimulišu lučenje insulina iz pankreasa) i insulinske senzitajzere (poboljšavaju dejstvo insulina). Kao posebna grupa ljekova izdvajaju se  SGLT 2 inhibitori koji omogućavaju izbacivanje viška šećera putem urina i djeluju potpuno nezavisno od insulina.

Kako se najčešće započinje liječenje DM tip 2? 

Promjena životnih navika u smislu pravilne i uravnotežene ishrane i fizička aktivnost su prvi koraci koji se primjenjuju, kako u cilju liječenja, tako i u svrhu prevencije dijabetesa. Metformin, zajedno sa promjenom životnih navika, najčešće predstavlja prvi korak u liječenju šećerne bolesti na osnovu preporuka velikog broja nacionalnih vodiča dobre kliničke prakse. Osnovni mehanizam dejstva metformina jeste da smanjuje količinu šećera koji se proizvodi od strane jetre, kao i da poboljša dejstvo insulina smanjujući tzv. insulinsku rezistenciju.

Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom slabošću jetre, srca ili bubrega. Takođe se ne preporučuje u akutnim infektivnim stanjima. Ukoliko se planira opsežniji hirurški zahvat, lijek se uobičajeno ukida 24h pred intervenciju. Može se koristiti i kao monoterapija, a takođe se dobro kombinuje sa ostalim oralnim preparatima, kao i sa insulinom. Obično se ordinira dva puta dnevno, uz obroke, a maksimalna dnevna doza je 2 grama. Neželjeni efekti uzimanja ovog lijeka su vezani za probavni trakt (osjećaj gađenja, blaga mučnina, učestale tečnije stolice ili nadutost). Ovi neželjeni efekti su rijetki i obično spontano prestaju nakon nekoliko dana uzimanja lijeka. Noviji preparati metformina su oblici sa postepenim oslobađanjem koji imaju manje navedenih neželjenih efekata i ordiniraju se jednom dnevno, obično uz posljednji dnevni obrok.

Zašto neke pacijente sa dijabetesom tip 2 liječimo sa tabletama, a kod drugih je neophodno uvesti insulin u terapiju?

Koji terapijski protokol će se primjeniti zavisi prevashodno od  činjenice da li je i dalje sačuvana sposobnost pankreasa da sekretuje insulin (tzv. endogena rezerva insulina). Ukoliko ta rezerva postoji dobra glikoregulacija se u većini slučajeva može postići sa oralnim preparatima. Tim tabletama ćemo postići da insulin postane potentniji tj. smanjiće se insulinska rezistencija (u tu svrhu se daje metformin), a sa primjenom drugih oralnih preparata iz grupe sulfonilureje ili DPP-4 inhibitora pospješiće se sekrecija insulina. S druge strane ako je endogena rezerva iscrpljena, a to se obično dešava ukoliko dijabetes duže traje, onda je u terapiju neophodno uvesti insulin. Činjenica je da  potreba za insulinskom terapijom korelira sa dužim trajanjem dijabetesa i prisustvom većeg broja komplikacija.

Izuzetak predstavljaju ljekovi iz grupe SGLT2 inhibitora. Ovi ljekovi se mogu davati i onim pacijenatima kod kojih je istrošena već pomenuta endogena rezerva insulina, tj. njihovo dejstvo je nezavisno od ovog hormona. Djeluju na nivou bubrežnih kanalića, gdje sprječavaju reapsorpciju glikoze, tj. njeno vraćanje u krvotok. Time dovode do povećanog izbacivanja glikoze iz organizma, pa samim tim i do smanjivanja nivoa šećera u krvi. Da bi ostvarili zadovoljavajući terapijski efekat mora biti očuvana bubrežna funkcija. Primjena ljekova iz ove grupe moguća je i kod pacijenata sa dijabetesom tip 1, kod kojih postoji apsolutni deficit insulina.

Važno je napomenuti da se trudnice koje boluju od dijabetesa tip 2, iskljućivo liječe insulinskom terapijom, jer su oralni preparati u trudnoći kontraindikovani.

Da li oralni antidijabetesni ljekovi mogu izazvati hipoglikemije? 

Hipoglikemija, tj. naglo i prekomjerno sniženje vrijednosti šećera ispod 4 mmol/l u krvi je najčešća akutna komplikacija kod liječenja dijabetesa. Gotovo da nema pacijenta koji se liječi od šećerne bolesti, a da makar jednom nije imao hipoglikemijsku krizu koja je vrlo neprijatna za pacijenta, a može dovesti i do dalekosežnih posljedica, pa čak i smrti. Simptomi su  jaka glad, opšte loše stanje, malaksalost, drhtanje ruku, pojačano znojenje, lupanje srca, konfuznost, dezorjentisanost, pospanost, a ponekad i gubitak svijesti.

Ljekovi iz grupe sulfonilureje su se do skora najčešće davali u drugom koraku liječenja dijabetesa, obično u kombinaciji sa metforminom. Njihova efikasnost u smislu snižavanja nivoa šećera u krvi je velika, ali sa druge strane ljekovi iz ove grupe mogu izazvati česte i ozbiljne hipoglikemije. Poseban oprez treba da imaju pacijenti koji u terapiji imaju preparate sulfonilureje u kombinaciji sa insulinom, jer su kod njih padovi šećera u krvi češći i intenzivniji. Tada obično treba smanjiti dozu sulfonilureje, a nerijetko je indikovano i prestati sa uzimanjem ovih ljekova. Novija generacija sulfonilureje sa postepenim oslobađanjem ljekovite supstance ima povoljniji učinak na ove neželjene  događaje.

Metformin, DPP-4 inhibitori i SGLT2 inhibitori imaju manje-više neutralan efekat što se tiče izazivanja hipoglikemija. Hipoglikemijske epizode izazvane ovim ljekovima su izrazito rijetke i u većini slučajeva asimptomatske.

Kada dođe do hipoglikemije, ukoliko je pacijent svjestan osnovno je da se unese jedna količina slatkiša ili ugljenih hidrata da bi se brzo podigao nivo šećera u krvi. Kašičica meda, 15 grama ugljenih hidrata, tj. šećera, sok, čokolada ili neki drugi koncentrovani slatkiš koji će brzo da podigne šećer. Bilo bi poželjno nakon toga na svakih 15 minuta provjeravati nivo šećera u krvi, pa ako je neophodno, tj. ako su vrijednosti šećera u krvi i dalje niske, ponoviti postupak.

U apotekama ili bolje snadbjevenim samoposlugama može se naći koncentrovani šećer koji je glukoza u tabletama ili u tečnom stanju i koji pacijenti mogu da nose sa sobom i da u svakom trenutku pomognu sebi kada dođe do hipoglikemijske epizode.

Problem kod hipoglikemija jeste kada je praćena gubitkom svijesti. Tada govorimo o ozbiljnim hipoglikemijama i u tom slučaju mora da reaguje hitna pomoć i glukoza mora da se da venski. To su ozbiljna stanja koja zahtijevaju i hospitalizaciju.

Kako oralni antidijabetesni ljekovi utiču na tjelesnu težinu? 

Pri odabiru terapije za liječenje dijabetesa tip 2 treba voditi računa da upotrebom tih agenasa ne prouzrokujemo povećanje tjelesne težine. Ovo je posebno važno jer većina pacijenata sa dijabetesom inicijalno ima višak kilograma, tj. ili su sa prekomjernom tjelesnom težinom, ili su već u zoni gojaznosti. Dodatno povećanje tjelesne mase bi se nepovoljno odrazilo na uspješnost liječenja, a povećao bi se i rizik od hroničnih komplikacija dijabetesa, pogotovo kardiovaskularnih oboljenja. Ljekovi iz grupe sulfonilureje s obzirom da su potentni stimulatori lučenja insulina, anaboličkog hormona, nisu najbolji izbor kod gojaznih pacijenata. Njihovom primjenom doprinosi se dodatnom dobijanju na kilaži. DPP-4 inhibitori imaju neutralan efekat na tjelesnu težinu, kao i metformin, mada kod pojedinih pacijenata metformin može doprinijeti i umjerenom gubitku kilograma.

Jedina grupa oralnih antidijabetika koji dokazano doprinose gubitku kilograma  su SGLT2, pa su stoga dobar izbor terapije kod  pacijenata sa prekomjernom tjelesnom težinom.

Koji oralni antidijabetesni ljekovi se preporučuju  kod kardioloških pacijenata?

U posljednje vrijeme se na osnovu preporuke mnogih vodiča za liječenje dijabetesa, posebna pažnja  poklanja uticaju tih ljekova na postojeća kardiovaskularna oboljenja pacijenata, među koje spadaju srčano popuštanje, akutni infarkt miokarda ili šlog, odnosno procjenjuje rizik od nastanka novih događaja. Jako je važno da prepisana terapija ne pogoršava stanje pacijenta u tom smislu, a ako je moguće, poželjno je da ordiniranom terapijom i preveniramo  nastanak novih kardiovaskularnih događaja, tj. da djelujemo u pravcu sekundarne prevencije.

Imajući to u vidu, apsolutnu prednost u odnosu na ostale oralne preparate imaju SGLT2 inhibitori, što je potvrđeno mnogobrojim naučnim studijama. Kako se sa gubitkom glikoze iz organizma gubi i dio unijetih kalorija, ovi ljekovi imaju efekat i na smanjenje tjelesne težine. Gubitak vode i soli iz organizma ima povoljan efekat kod osoba sa visokim krvnim pritiskom. Takođe, mogu povoljno uticati i na nivo holesterola u krvi.  Pošto se zajedno sa glikozom izlučuje i veća količina vode, pacijentima  koji su na ovoj  terapiji preporučuje se da piju više tečnosti. Neželjeni efekti ove terapije ogledaju se u simptomina koji potiču od strane genitourinarnog trakta i to su najčešće peckanje ili žarenje prilkom mokrenja, svrab u predjelu genitalija, diskretni bolovi u donjem dijelu leđa, učestalo noćno mokrenje. Stoga je, uz već pomenuto uzimanje  tečnosti tokom dana od 1.5 do 2 l/24h, neophodno voditi računa o higijeni genitourinarne regije. 

Da li se mogu kombinovati oralni antidijabetesni ljekovi? 

Oralni antidijabetesni ljekovi se međusobno  mogu kombinovati, pa često u terapiji imamo zastupljena 2, 3 ili više oralnih preparata istovremeno. Najčešće su kombinacije metformina sa drugim klasama ljekova. Naravno, poželjnije je u terapiji imati što manji  broj ljekova sa kojima se postiže adekvatna glikoregulacija, a smanjuje mogućnost pojave hipoglikemijskih epizoda. Upravo da bi se olakšalo pacijentima koji uzimaju svakodnevno veliki broj tableta, kako antidijabetesnih tako i za ostala pridružena oboljenja, na tržištu  postoje i fiksne kombinacije pojedinih oralnih agenasa, dakle dva lijeka u jednoj tableti. Za sada su kod nas dostupne fiksne kombinacije metformina i DPP-4 inhibitora i ti ljekovi se uzimaju u dvije dnevne doze.

Ciljevi terapije sa oralnim antidijabeticima 

Cilj terapije dijabetesa tip 2, kako sa oralnim preparatima, tako i sa insulinskom terapijom je dobra regulacija nivoa šećera u krvi, uz minimum komplikacija. Treba izbjeći akutne komplikacije među kojima su dominantne hipoglikemije i ketoacidoza, ali i prevenirati hronične koje se tiču kardiovaskularnih oboljenja, bubrežne slabosti i  polineuropatije. Dobra glikoregulacija podrazumijeva zadovoljavajuće vrijednosti glikoziliranog hemoglobina Hba1c, vrijednosti šećera našte, odnosno na prazan stomak, kao i one izmjerene postprandijalno, tj. nakon obroka. Ciljne vrijednosti  Hba1c  treba da budu <7%, naročito kod mlađih pacijentata kao i kod onih koji nemaju komorbiditete, odnosno pridružene bolesti. Kod populacije starije od 65 godina sa pridruženim bolestima, vrijednosti Hba1c između 7 i 8% su zadovoljavajuće. Ukoliko je Hba1c >8% to nije dobro ni za jednu kategoriju pacijenata. Vrijednosti šećera u krvi našte treba da budu u opsegu između 4-7 mmol/l, a nakon obroka 6-8 mmol. Tada možemo govoriti o dobro regulisanom pacijentu.

Dijabetes je hronično oboljenje koje se ne može izliječiti, ali se može uspješno kontrolisati i liječiti primjenom savremenih terapijskih principa  i  upotrebom ljekova novije generacije, uz adekvatnu komunikaciju i saradnju pacijenta i njegovog terapeuta. Time se omogućava izbjegavanje mnogobrojnih komplikacija šećerne bolesti, što vodi  dugovječnijem i  kvalitetnijem životu.