Terapija hormonom rasta

0
810

Koliko zaista možemo uticati na povećanje tjelesne visine?

U organizaciji veledrogerije „Farmegraˮ i farmaceutske kompanije „Pfizerˮ u podgoričkom hotelu Hilton je 09. oktobra realizovan stručni skup na temu „Uloga i značaj hormona rasta u liječenju u dječijem uzrastu i periodu tranzicijeˮ. O diferencijalnoj dijagnozi niskog rasta i studijski obrađenim iskustvima dugogodišnje primjene terapije hormonom rasta ovom prilikom je govorila prof. dr Mira Samardžić. Dr Nataša Čurović Popović govorila je o efektima terapije hormonom rasta kod djece rođene male za gestaciono doba, a dr Đorđije Krnjević imao je za temu značaj i ulogu hormona rasta u periodu tranzicije.

Hormon rasta (somatotropin) je hormon kog luči adenohipofiza. Osnovna funkcija mu je da stimuliše rast organizma, ali on ima značajan učinak  i u  regulaciji raznih metaboličkih procesa. To je i razlog zašto se rano prepoznavanje potrebe za supstitucijom ovog hormona smatra važnim procesom u liječenju djece sa njegovim deficitom, ali i zbog čega ima važno mjesto u terapiji odraslih sa ovim problemom.

Terapija ovim hormonom započeta je  1956. godine. U pitanju je bio hormon rasta kadaveričnog porijekla. 1985. započeta je nova era liječenja rekombinantnom terapijom hormonom rasta i ta era, po riječima prof. dr Mire Samardžić, traje do danas. Naravno, u opticaju su nove generacije lijeka.

Šta smatramo niskim rastom?

Imajući u vidu izlaganje prof. dr Mire Samardžić na skupu posvećenom terapiji hormonom rasta, može se dati odgovor da osobom niskog rasta smatramo onu čiji rast po specifičnim parametrima odstupa od prosječne vrijednosti uobičajene u toj dobi. Na to imaju uticaja genetski faktori, hormoni-  štitnjače, hormon rasta, polni hormoni, važan je uticaj ishrane, i  zdravlja djeteta itd. Praveći razliku između normalne i patoloških varijanti niskog rasta i naglašavajući značaj odnosa težina-visina, procjene koštane zrelosti i drugih parametara u diferenciranju uzrokaa niskog rasta, prof. dr Samardžić je ovom prilikom ukazala i na pojedinosti protokola ispitivanja.

Ljekarska praksa pokazuje da se dječaci ranije i češće dovode na pregled i sa manjim zaostatkom u razvoju nego djevojčice. Dobro urađena anamneza može u dobroj mjeri omogućiti da se ljekar približi etiologiji niskog rasta (mala težina na rođenju, hipoglikemija u novorođenačkom uzrastu, kasni pubertet kod roditelja, slab apetit, glavobolja i povraćanje, problemi s vidom, pospanost, opstipacija, rast težine, hronična bubrežna insuficijencija, socijalni status, malapsorpcija, srčana oboljenja, cistična fibroza, imunodeficijencija, dječije hronične bolesti,  endokrinopatije i sl. pojave).

Sistematski pristup podrazumijeva, po objašnjenju prof. dr Samardžić, da se prvo urade antropometrijska mjerenja, formira karata rasta, izvrši kompletan fizikalni pregled i napravi program ispitivanja. Važan segment tog rada jeste izrada karte rasta na koju prvo  moramo da unesemo ciljnu (očekianu) visinu djeteta. Ciljna visina jeste visina oca i visina majke podijeljeno sa 2 + 6.5 cm,  za dječake  i ‒6.5 cm. za djevojčice. Odstupanje koje se smatra prihvatljivim jeste ± 5cm. Primjeri iz prakse pokazuju da sama karta rasta može ukazati na dijagnozu ‒ objasnila je  prof. dr Samardžić.

Dijete intenzivno raste u prve dvije godine. Slijedi relativno stabilni period rasta do puberteta, kada se javlja takozvani zamah rasta, nakon čega rast  opet usporava. Rast u različitim periodima života zavisi od različitih faktora. Za procjenu brzine rasta  potreban je period od 6 mjeseci do godinu dana. ‒ Ako imamo dijete koje je nisko, tj. visina se nalazi ispod ciljne, a brzina rasta je normalna, diferencijalno dijagnostički razmišljaćemo o  djetetu koje je rođeno s malom težinom za gestacionu dob, o konstitucionalno usporenom rastu i idiopatski niskom rastu. Ako imamo dijete koje ima malu brzinu rasta, onda ćemo razmišljati o nekim hroničnim sistemskim bolestima ili endokrinopatijama ‒ objasnila je prof. dr Samardžić.

Značajan aspekt praćenja rasta je procjena tjelesnih proporcija. Dijete može biti proporcionalno ili disproporcionalno niskog rasta. Takođe, važna je i procjena koštane zrelosti. Usporeno koštano sazrijevanje ukazuje na konstitucionalno usporen rast, a ukoliko pacijent ima normalno koštano sazrijevanje, to ukazuje na familijarno nizak rast.

Nizak rast, po riječima prof. dr Samardžić, može biti normalna ili patološka varijanta. U slučaju normalne varijante  niskog  rasta obično se radi o porodično niskom rastu  ili konstitucionalno usporenom rastu. Porodična anamneza je pozitivna i kod jednih i kod drugih. Konačna visina je u skladu sa očekivanom kod jednih i kod drugih. Brzina rasta je normalna i kod jednih i kod drugih. Konstitucionalno usporen rast je češće zastupljen kod dječaka. U pitanju su djeca koja kasnije ulaze u pubertet, duže rastu i imaju usporeno koštano sazrijevanje.  Patološki nizak rast može biti proporcionalan i disproporcionalan. Ove promjene mogu nastati prenatalno i postnatalno. 

Zašto je važna gestaciona težina?

Podsjećajući na činjenicu da se normalne tjelesne visine kreću u rasponu od 3-97 percentila i da poremećaji rasta mogu postojati i kod djece  koja  imaju normalnu tjelesnu visinu (npr. u slučaju niske brzine rasta), dr Nataša Čurović Popović ukazala je na poseban značaj djece rođene male za gestaciono doba (MGD). U fokusu njenog stručnog posmatranja našla su se djeca rođena sa malom tjelesnom dužinom/težinom,  koja poslije 2. godine života nisu postigla normalnu visinu, ili ta visina nije u skladu sa visinom roditelja. Postoje poremećaji koji su duboko “zapisani” u specifičnim obrascima fetalnog i ranog neonatalnog odrastanja. U slučaju rađanja dece male za gestaciono doba upravo je tako – zdravlje u zrelom dobu može biti ugroženo “pogrešnim programiranjem” homeostatskih mehanizama još u najranijem dobu – navela je dr Čurović Popović.

Iako mislimo da je tema pedijatrijska, dijete rođeno malo za gestaciono doba zavređuje  pažnju ginekologa, endokrinologa, neurologa, nutricioniste i psihologa. Kažemo da je dijete rođeno malo za gestaciono doba ako je njegova masa odnosno dužina na rođenju manja od očekivane za datu gestacionu nedelju. Kao donja granica normale uzima se masa/dužina koja odstupa više od dvije standardne devijacije ispod prosjeka.

Iako se često koristi kao sinonim za dijete rođeno malo za gestaciono doba, pojam intrauterusni zastoj rasta podrazumijeva usporenje rasta fetusa. Imamo tačno definisani patološki proces koji je usporio rast. Dijete rođeno malo za gestaciono doba  najčešće  se rađa, ali ne obavezno, kao posljedica intrauterusnog zastoja rasta.

Otprilike 2,3-10% živorođene djece, bez obzira na to da li su rođena u terminu ili prije termina, rodi se malo za gestaciono doba. Svako deseto dijete ostane nisko. Upoređujući sa incidencijom djece sa nedostatkom hormona rasta  (1:3500),  dr Čurović Popović je ukazala da je populacije djece  rođene male za gestaciono doba, posebno one niskog rasta,  veoma značajan problem. Smatra se da je to najčešći uzrok niskog rasta u odraslom dobu, odnosno da 20 % odraslih koji su niski su u stvari djeca rođena mala za gestaciono doba.

Ta djeca, kazala je, imaju čak 5 puta veći rizik i za postnatalni mortalitet i morbiditet nego djeca koja  se rode sa normalnom tjelesnom masom. Osim niskog rasta ta djeca mogu da imaju razne metaboličke, endokrinološke i druge probleme.

Loš apetit, smanjen kalorijski unos, nizak indeks tjelesne mase, i to na račun mišićne mase, smanjena količina potkožnog masnog tkiva na rođenju, koja je disproporcionalno raspoređena u abdomenu, te rapidno dobijanje tjelesne mase u fazi nadoknađujućeg rasta i pojava gojaznosti u kasnijem dobu samo su neki od pratećih tegoba ovih pacijenata. U kasnijem periodu razvoja moguće je smanjenje insulinske senzitivnosti (negdje oko 8. godine), pojava prerane adrenarhe, pojava sindroma policističnih ovarijuma, nešto više vrijednosti TSH, smanjenje sadržaja minerala u kostima, češća pojava metaboličkog sindroma, a mogući su i neurološki, intelektualni i psihosomatski problemi. U odraslom dobu češća je pojava koronarne bolesti, bolesti bubrega, osteoporoze, ciroze jetre.

Djecu rođenu malu za gestaciono doba treba prepoznati. Na rođenju treba precizno izmjeriti tjelesnu masu, dužinu i obim glave i odrediti gestacionu zrelost. Obavezno mjeriti tjelesnu dužinu, masu i obim glave u okviru redovnih sistematskih pregleda u Domu  zdravlja. Djete koje sa pune 2.g. života ostane nisko, pedijatar treba da uputi dječjem endokrinologu ‒ istakla je dr Čurović Popović.

Odluka o terapiji humanim hormonom rasta kod ove djece donosi se, po riječima dr Čurović Popović, isključivo na osnovu auksoloških parametara. Indikacije za primjenu hormona rasta su: težina/dužina na rođenju koja je više od 2 SD ispod prosjeka za odgovarajuće gestaciono doba, nizak rast, uzrast iznad 4 godine i niska brzina rasta.

Ukazujući na činjenicu da terapija hormonom rasta kod djece rođene male za gestaciono doba pospješuje rast i da 98% te djece dostigne svoj genetski potencijal, 2003.g. u Evropi odobrena je prijemjena hormona rasta za liječenje niskog rasta kod ove djece. Dr Čurović Popović je navela i druge pozitivne efekte terapije: normalizacije tjelesne mase, poboljšanja lipidnog profila, povećanje mišićne mase i sadržaja minerala u kostima,  pa čak i ublažavanja psiholoških poremećaja. Dugogodišnje praćenje takve djece nije dokazalo da terapija ubrzava koštano sazrijevanje, da dovodi do ranije pojave puberteta kod te djece, da mijenja nivo glukoze i vrijednosti HbA1c. Nađeno je, kod neke djece povećanje vrijednosti insulina tokom terapije, međutim te vrijednosti se vraćaju na normalu nakon prekida terapije ‒ objasnila je dr Čurović Popović.

Terapija hormonom rastakod niske djece kja su rođena mala za gestaciono doba je bezbjedna, a ključni faktori za uspješnost terapije su vrijeme uključivanja i doza. 

Terapija u tranzicionom periodu

Upozoravajući na neprihvatljiv trend ponašanja da se u terapiji niskog rasta kasno dođe  do endokrinologa, dr Đorđije Krnjević prezentovao je okolnosti primjene ove terapije u toku tranzicionog perioda razvoja. Tranzicioni period je, po njegovim riječima, period koji se karakteriše psihofizičkim promjenama od kasne adolescencije do potpunog sazrijevanja u odraslu jedinku. Obično traje 6-10 godina, između 16. i 26. godine života. Tada se dostiže maksimum mišićne mase i gustine kostiju, pa je samim tim on jako važan i za pacijente koji su prethodno bili na supstituciji hormonom rasta. Ukoliko je adekvatna supstitucija hromonom rasta, između ostalog, bolji je i kvalitet života ‒ objasnio je dr Krnjević.

Hormon rasta je anabolik koji direktno utiče na povećanje mišićne i koštane mase, a veoma povoljno utiče i na metabolizam masti: dovodi do redukcije masnog tkiva. Nedostatak hormona rasta i u djetinjstvu i u odraslom dobu praktično ima iste karakteristike, a kvalitet života je drastično lošiji kod pacijenata koji se nalaze u periodu tranzicije u odnosu na dječiju dob.

Klinička slika nedostatka hormona rasta kod odraslih pokazuje povećan nivo masnog tkiva, ubrzanu aterogenezu, smanjenu gustinu kostiju, smanjenu mišićnu snagu i fizički kapacitet, smanjen kvalitet života, što, po riječima dr Krnjevića, pokazuje da takva osoba ubrzano stari. Sam uticaj hormona rasta na metabolizam kostiju ogleda se u stimulaciji i stvaranja i resorpcije kostiju, tj utice na remodeliranje kosti.

Adekvatna supstitucija sa hormonom rasta utice na povecanu sintezu proteina, smanjenu razgradnju celijskih proteina, povecani mobilizaciju slobodnih masnih kisjelina iz masnog tkiva. Na taj nacin se masno tkivo koristi kao izvor energije, a stedi se misicno tkivo. Smanjenje ukupne masti u organizmu evidentno je već u prvih 6 mjeseci terapije. Takodje, terapija hormonom rasta ima pozitivan efekat na insulinsku rezistenciju.Ovaj hormon utiče i na zdravlje krvnih sudova. Deficit hormona rasta i te kako ima direktan  negativan efekat na povećanje kardiovaskularnog rizika kroz povećanje gojaznosti, insulinske rezistencije, krvnog pritiska, poremećaja lipidnog profila, hiperkoagulabilnosti, smanjene fizičke spremnosti, smanjenja mišićne mase ‒ objasnio je dr Krnjević. Za 15-ak godina praćenja tih pacijenata, naveo je on, mišićna masa raste 2-5 kg, dok smanjenje masnog tkiva ima približno isti nivo. Takodje, adekvatna supstitucija hormonom rasta je bitna i za ocuvanje pamcenja, ucenja, brzog rasudjivanja, zakljucivanja, resavanja problema tj ocuvanja kognitivnih funkcija.

Kandidati za primjenu terapije hormonom rasta u periodu tranzicije su, po objašnjenju dr Krnjevića, svi koji su imali nedostatak hormona rasta u djetinjstvu, a zbog tumora, organskih malformacija, povreda glave, genskih mutacija ili izolovanog idiopatskog nedostatka hormona rasta. Retestiranje na nedostatak hormona rasta se vrsi kada se zavrsi rast (rast manji od 2 cm godisnje kod pacijenata koji su na terapiji hormonom rasta). To je obicno starosna dob od 14.5 godina za djevojčice, tj 16.5 god. za  dječake, a obavezno u 18 godini zivota. Doktor Krnjević je na kraju istakao da sami zavrsetak rasta ne znači da je pacijent u tranzicionom periodu završio tjelesni razvoj. Od velike vaznosti je da pacijent i dalje ima adekvatnu mišićnu i kostanu masu, dobar kvalitet zivota, ocuvane kognitivne funkcije. S toga je supstitucija hormonom rasta u tranziciji jako važna. Uloga svakog adultnog endokrinloga jeste da procijeni da li je potrebno nastaviti terapiju ovim hormonom u tranzicionom periodu zivota pacijenta ‒ naglasio je on.

Kakvi mogu biti neželjeni efekti  dugotrajne terapije?

Koristeći se rezultatima velikih studija  o efikasnosti terapije hormonom rasta, prof. dr Mira Samardžić je objasnila da je učestalost neželjenih dejstava manja kod pacijenata sa idiopatskim poremećajima rasta  nego kod onih sa organskim nedostatkom hormona rasta i pratećim sindromima tipa bubrežne insuficijencije i sl. Najčešće, jedina neželjena dejstva su infekcije gornjih respiratornih puteva, uha, glavobolja i sl. Te pojave su, po riječima dr Samardžić, uglavnom slučajne bolesti.

Kod pacijenata čiji je poremećaj rasta posljedica raznih dječijih tumora, leukemije i sl. studije pokazuju da se ne povećava pojava recidiva, te da se ona povećava se kod prandijalnih i ekstraprandijalnih neoplazmi koje nemaju maligni potencijal. Većina neželjenih efekata kod ovih  pacijenata u vezi je sa osnovnom bolesti.

Kod odraslih sa deficitom hormona rasta utvrđeno je da je u toku 5 godina primanja terapije (Kušingova bolest, akromegalija, atrofija hipofize, tumori mozga i sl. indikacije) najčešće neželjeno dejstvo činila retencija tečnosti, artralgija, odstupanje u laboratorijskim nalazima, smanjena senzitivnost insulina u prvih 6 mjeseci, infekcija gornjih respiratornih puteva i glavobolje.  Primjena hormona rasta, po ovom tumačenju, ne povećava rizik od smrtnog ishoda.

Posebno interesantan sektor čini praćenje  efekata terapije kod onkoloških pacijenata. Po riječima prof. dr Samardžić, kod pacijenata u dječjem uzrastu nema dokaza za uticaj hormona rasta na relaps primarnog kancera i sekundarnu neoplaziju. Kod odraslih nema dokaza za nastanak novog malignog tumora. Pozivajući se na saopštenja referentnih udruženja u vezi sa primjenom terapije hormona rasta kod djece i odraslih, dr Samardžić je objasnila da je terapija bezbjedna za prihvaćene indikacije i preporučene postupke. Međutim, nakon prestanka terapije i dalje se preporučuje praćenje efekata njene primjene.

Anita Đurović