Antibiotici – put do pacijenta

[heading size=”5”]Pojam antibiotik dolazi od riječi „anti”, što znači „protiv”, i „bios”, što znači „život”. Dakle – supstanca koja služi protiv života. Ironično je da je to „djelovanje protiv života” do sada spasilo više života nego bilo koja druga supstanca u istoriji čovječanstva. Antibiotici su specifični proizvodi mikrobnog metabolizma koji imaju visoku fiziološku aktivnost prema određenim grupama mikroorganizama (bakterije, plijesni, protozoe, virusi) ili zloćudnih tumora, jer im sprečavaju rast ili ih uništavaju. Osim prirodnih, dobijenih mikrobnom biosintezom, postoje i polusintetski i sintetski antibiotici.[/heading] Cilj proizvodnje lijeka je pronalaženje terapije za određene indikacije, rješavanje određenog zdravstvenog problema i njegovo stavljanje na tržište. Cilj regulative Ijekova je prije svega zaštita pacijenta i zaštita javnog zdravlja.

Da bi se lijek našao na farmaceutskom tržištu, proizvođač mora dokazati njegov kvalitet, bezbjednost i efikasnost i na osnovu toga dobiti dozvolu za stavljanje lijeka u promet od nadležnog regulatornog tijela iz oblasti lijekova. Regulativa lijekova je skup zakonskih pravila koja se baziraju na naučno utvrđenim principima po kojima se lijek razvija, ispituje, proizvodi i stavlja na tržište.

Osnovni princip svih regulatornih sistema je _t dokazati: SIGURNOST (SAFETY), EFIKASNOST (EFFICACY), i KVALITET (QUALITY).

Glavni protagonisti na polju kreiranja farmaceutske politike i posljedično legislative u svijetu su EU, SAD i Japan, koji čine 80% farmaceutskog tržišta. Ove zemlje su osnovale u Briselu, aprila 1990, „The International Confer­ence on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use” (ICH), organizaciju koja će harmonizovati zahtjeve u pogledu kvaliteta lijekova koji će biti isti u svim zemljama koje ova organizacija okuplja. U Crnoj Gori regulativu iz oblasti lijekova usvaja i sprovodi Ministarstvo zdravlja i Agencija za lijekove i medicinska sredstva, na osnovu zakonodavstva koje je usklađeno sa EU legislativom.

Procjenjivanjem dokumentacije o lijeku (koja broji oko 170 različitih dokumenata), uz asistenciju spoljnih eksperata (stručnjaka iz oblasti medicine, farmacije, farma­kologije i drugih srodnih grana), a na osnovu savjetodavnog mišljenja Komisije za lijekove, (sastavljene od eminentnih profesora iz ove oblasti iz okruženja), Agencija za lijekove i medicinska sredstva izdaje rješenje o statusu lijeka u Crnoj Gori.

Registracijska dokumentacija lijeka sastoji se od:

-Opšteg dijela koji sadrži administrativne podatke i izvještaj eksperata proizvođača o lijeku,

-Farmaceutsko-hemijske dokumentacije, koja opi­suje razvoj lijeka i njegovu proizvodnju, odnosno kvalitet,

-Farmakološku dokumentaciju kojom se opisuje bezbijednost lijeka (utvrđena kroz eksperimente na živo­tinjama ) i

-Kliničku dokumentaciju (klinička ispitivanja na ljudima), kojom se dokazuje efikasnost lijeka.

Lijek je prihvatljivog kvaliteta kada zadovoljava zahtjeve: ICH smjernica (www.ich.org), Evropske farmako­peje (Eu. Ph.) i kada je proizveden u skladu sa pravilima dobre proizvođačke prakse (GMP).

Istorija

Aleksandar Fleming je 1922 god. otkrio lizozim, a 1928. god. otkrio je PENICILIN, antibiotik iz plijesni Peni­cillium notatum.1929. godine objavio je rad koji je prošao nezapaženo. Nastavio je eksperimente, no uzgajanje plijesni i izolacija penicilina bili su veoma komplikovani, odnosno -1000 L medija s Penicillium-om bilo je potrebno za tretman samo jednog pacijenta.

Fleming nije uočio važnost penicilina, te nikada nije ispitao njegov efekat na zaraženim laboratorijskim životinjama, već je penicilin koristio za klasifikaciju bakterija. On je u početku smatrao da navedena plijesan ne može dugo opstati u ljudskom organizmu, pa iz tog razloga ne može biti ni eikasna kao lijek, ali daljnjim istraživanjima ispostavilo se drugačije. Premda su mnogi njegovi prethod­nici ranije utvrdili antimikrobna djelovanja (Ehrlich,1904; Twight,1923), njemu se ipak prepisuje zasluga izolovanja prvog antibiotika. 1938 g. Flori i Čejn uzgajali su Penicil­lium za eksperimente na životinjama, odnosno na inficiranim miševima, a 1941. god. počinju sa tretiranjem ljudi. Međutim, prvi pacijent je umro zbog nedovoljne doze.

Krajem 1943. god. počinje masovna proizvodnja. Za ovo otkriće Fleming, Flori i Čejn dobili su Nobelovu nagradu 1945. godine. Danas je za 20.000 veća produkcija nego u Flemingovim gljivicama.

Razvoj antibiotika

Do sada je poznato oko 300 mikrobnih genoma. Od 1945-1975. patentirano je oko 1,6% svih patentiranih prirodnih antibiotskih proizvoda. Od 1975. taj procenat stalno pada i iznosi oko 0,11 %. Razlozi su: veliki broj novih patentiranih antibiotika završi kao „rediscovery” već odavno poznatih antibiotičkih struktura, a „padaju” i na ispitu rezistencije (zbog postojanja rezistentnih gena za te antibiotike).

Od 1975. godine farmaceutske kompanije svoje zanimanje okreću prema liječenju karcinoma i bolesti srca, vjerujući da su infekcijske bolesti pod kontrolom (od 1969. do 1980. fondovi za razvoj antibiotika nijesu imali prior­itet). Uprkos pronalasku velikog broja novih antibiotika, samo ih mali broj dobija odobrenje od regulatornih tijela, prije svega EME (EU) i „Food and Drug Administration” (USA) za komercijalnu primjenu. Naime, potrebno je najmanje 7-10 godina razvoja lijeka kao i prethodno nave­denih dokaza da bi novi lijek dobio odobrenje za komerci­jalnu primjenu.

Tokom približno četiri decenije (od 1940-tih do 1970-tih) farmaceutska industrija je obezbjeđivala konstan­tan „priliv” novih antibiotika uključujući nekoliko sa novim mehanizmima dejstva koji su rješavali probleme rezistencije na prethodne generacije. Od tada, samo tri sistemski djelujuća antibiotika (quinupristin-dalfopristin, linezolid, daptomycin), uključujući dva iz novih klasa (oxazolidi-nones, lipopeptides) stavljeni su u promet u EU za tretman infekcija koje su uzrokovane multirezistentnim gram-pozitivnim bakterijama. Svi ostali antibiotici koji su u ovom periodu stavljeni u promet na teritoriji EU pripadaju već postojećim klasama antibiotika i nisu eikasni protiv većine mikroorganizama koji su razvili rezistenciju na druge antibiotike iz te klase.

Na tržištu se nalaze 252 spoja s antibiološkom aktivnošću od kojih su: 30% prirodni spojevi, 30% polusin-tetski spojevi, hemijski spojevi nastali hemijskom modi-ikacijom biosintezom proizvedenih antibiotika i 40% su hemijski sintetizovani spojevi.

U 2007 godini, Evropski Centar za kontrolu i prevenciju bolesti ECDC, Evropska Agencija za lijekove EMA i internacionalna mreža Action on Antibiotic Resis­tance zaključili su da postoji potreba da se napravi izvještaj koji bi razmatrao i dokumentovao jaz koji postoji između porasta infekcija izazvanih multirezistentnim bakterijama i razvoja antibiotika za njihov tretman. ECDC I EMA osnovali su zajedničku radnu grupu koja je sačinila izvještaj za Evropsku komisiju pod nazivom „Bakterisjki izazov -vrijeme za reagovanje. Poziv na smanjenje jaza između multirezistentnih bakterija u EU i novih antimikrobnih agenasa” (“The bacterial challenge – time to react. A call to narrow the gap between multi-drug resistant bacteria in the EU and development of new antibacterial agents”).

Pasterovo razdoblje, 1865-1940, poznaje etanol, butanol, aceton, glicerol, organske kisjeline (octena, limunska, mliječna) aerobnu, obradu otpadnih voda, 1890, i intenzivni razvoj starter kultura koje se koriste za dobijanje fermentiranih namirnica.

Antibiotičko razdoblje, 1940-1960, zlatna era antibiotika („Golden Era of Antibiotics”) kada se pronalaze penicilin, streptomicin, klortetraciklin itd.; submerzno vođenje procesa, tehnologija kulture životinjskih ćelija (virusne vakcine), mikrobne trans­formacije steroida (kortizon, testosteron, estrogen).

Razdoblje novih biotehnologija, od 1975, poznaje genetičko inženjerstvo (1974), tehnologiju hibridoma, monoklonske dijagnostičke testove (1980). To je razdoblje razvoja primijenjene mikro­biologije – probiotički koncept, humani insulin (1982), hormon rasta (1983), monoklonska antitijela u kulturi životinjskih ćelija (1986), a i y interferon (1986) itd.

Postgenomičko razdoblje, 2001 – proteo-mika, transkriptomika, metabolomika.

U ovu svrhu je i Komitet za humane lijekove EMA osnovao posebnu grupu koja se bavi inovativnim lijekovima, 2006. godine. Ova grupa pruža mogućnost prezentovanja mišljenja stejkhold-era i neformalnog razmatranja njihovih stavova u pogledu strategija razvoja lijekova i tokom ovih procesa značajna pažnja je posvećena malom broju novih antimikrobnih agenasa.

EMA takođe izrađuje smjernice za procjenu doku­mentacije o kvalitetu lijekova koji se koriste u postupcima registracije u svim zemljama EU (i kod nas) a koje su kroz usaglašavanje na internacionalnom nivou harmonizovane i sa ICH smjernicama. Prilikom donošenja novih smjernica u EMA je prepoznata potreba da se uvaže speciičnosti antibi­otika u odnosu na sintetske lijekove i da se ne postavljaju „nesavladivi” regulatorni zahtjevi koji će obeshrabriti industriju da razvija nove antibiotike.

Piše: dr spec. Majda Šahman-Zaimović