Biološki ljekovi u Reumatologiji – revolucija u medicini

Dr Ana Bulatović

Klinički centar Crne Gore

Velika revolucionarna otkrića u medicini su počela sa otkrićem penicilina 1896. godine i njegovom primjenom od strane Aleksandra Fleminga 1928. godine. Nakon toga presudno je bilo otkriće kortikosteroida i njihove primjene u Reumatologiji, za koju su Kendall i Hench dobili Nobelovu nagradu 1950. godine, kao i otkriće metotreksata i njegova primjena 1950. godine. Metotreksat je prvo korišćen kao citostatik a zatim 1962. godine Black i sar. su objavili prve pozitivne rezultate u pacijenata sa reumatoidnim i psorijaznim artritisom. Potom 1988. godine zvanično je rigistrovan od strane FDA (US Food and Drug Administration) i kao lijek za liječenje reumatoidnog artritisa. Prva osoba koja je 1973. godine uspjela da spoji dva fragmenta DNK od različitih organizama u jednu novu hibridnu molekulu je bio Paul Berg, koji se smatra ocem genetskog inžinjeringa, za što je dobio i Nobelovu nagradu 1980. godine. Ovo otkriće je otvorilo vrata savremene terapije u Reumatologiji. Kontinuiranim progresom u genetskom inžinjeringu dobijena su monoklonska antitijela koja predstavljaju revolucionarnu terapiju koja je promijenila život velikog broja ljudi, pružila im nadu za kvalitetnijim i produktivnijim životom.

Biološki lijek je molekula koja se dobija putem biotehnologije iz biološkog živog izvora npr. ljudskog (krv ili plazma), životinjskog izvora ili iz mikroorganizama. U biološke ljekove spadaju monoklonska antitijela, komponente krvi, hormoni, citokini, vakcine, faktori koagulacije itd. Koriste se za liječenje brojnih oboljenja, naročito autoimunih i onkoloških. U Reumatologiji biološki ljekovi predstavljaju specijalni tip bolest modifikujućih ljekova, i koriste se u slučajevima kada konvencionalna terapija sa sintetskim bolest modifikujućim ljekovima se nije pokazala efikasnom. Znači, dobijaju se složenim tehnološkim postupkom, genetskim inžinjeringom, stoga im je i cijena višestruko veća od običnih konvencionalnih ljekova. Ovi moćni ljekovi se koriste za liječenje zapaljenskog reumatizma tj. reumatoidnog artritisa, kao i drugih formi inflamatornih artritisa: juvenilnih artritisi, spondiloartritisi (ankilozirajući spondilitis, psorijazni artritis). Takođe postoje brojne studije koje su pokazale efikasnost bioloških ljekova i u drugim reumatološkim bolestima npr. sistemski eritemski lupus, sistemski vaskulitisi, poli/dermatomiozitisi i Sjogrenovom sindromu. Ovi ljekovi se koriste da bi kontrolisali određene djelove disregulisanog imunog sistema, a koji učestvuju u inflamaciji. Poznati reumatolog prof. Jeffrey Curtis je dao objašnjenje: “Ako ste u ratu, biološki ljekovi su snajperi koji ciljaju samo jednu metu i ako je meta sam general onda ste na pravom putu“. Tokom 2010. godine Evropska liga za borbu protiv reumatizma (EULAR) je objavila smjernice za liječenje reumatoidnog artritisa poznate kao T2T “treat to target“, koje su podrazumijevale rano i agresivno liječenje tj. liječenje do dostizanja cilja. Postavljen je cilj, a to je remisija ili niska aktivnost bolesti. Pod ranim i agresivnim liječenjem se podrazumijeva uvođenje konvencionalne, a u slučaju nefikasnosti i biološke terapije. Na taj način se sprečava nastajanje invaliditeta, povećava se kvalitet života i produktivnost pacijenata, a takođe smanjuje mortalitet koji je kod ovih pacijenata mnogo veći u odnosu na opštu populaciju. Nakon T2T pristupa liječenju reumatoidnog artritisa, isti pristup je primijenjen i za liječenje spondiloartritisa 2012. godine.

Biološki ljekovi su podijeljeni na osnovu mehanizma djelovanja na: inhibitore b-limfocita, inhibitore citokina TNF-alfa i interleukina (IL-1, IL-6, IL-17, IL-23), selektivne ko-stimulatorne modulatore T limfocita i male molekule sa biološkim dejstvom – JAK inhibitore. U Crnoj Gori je registrovano više bioloških ljekova i svi se nalaze na Osnovnoj listi ljekova (anti TNF-alpha, anti IL-6 , anti CD-20, anti IL-17, inhibitor JAK). Biološki ljekovi se ordiniraju intravenskom infuzijom ili subkutanim putem, dok se inhibitori JAK ordiniraju oralno. Terapija se uključuje prema aktuelnim smjernicama i kod određenih pacijenata je efikasna, dok kod drugih se ispoljava primarna neefikasnost ili pak sekundarna neefikasnost, kada lijek poslije određenog vremena prestaje da djeluje.

U tim slučajevima se mijenja biološki lijek sa drugim mehanizmom djelovanja. Biološki ljekovi se mogu dati kao monoterapija, međutim, češće se daju u kombinaciji sa konvencionalnim sintetskog ljekovima jer je dokazano da je njihova efikasnost veća, a takođe se dodavanjem konvencionalnog sintetskog lijeka (najčešće metotreksat) smanjuje imunogenost biološkog lijeka. U praksi, svi proteini koji se koriste kao biološki ljekovi, pokreću imunski odgovor, a kao rezultat nastaju anti-lijek antitijela. Postoje brojni faktori koji dovode do imunogenosti i vezani su za sam lijek, pacijenta ili način davanja lijeka. Anti-lijek antitijela mogu da se vežu za lijek i smanje njegovu efikasnost ili da izazovu reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije). Infuziona reakcija, koja se javlja već u toku davanja infuzije lijeka ili u okviru prvog sata od njenog završetka, jedna je od najčešćih reakcija preosjetljivosti na biološke ljekove. Kada biološki lijek sadrži neke sekvence koje organizam pacijenta prepoznaje kao strane, dolazi do imunskog odgovora i produkcije specifičnih anti-lijek antitijela.

Različiti biološki ljekovi imaju različiti imunogeni potencijal u zavisnosti od tzv. “humanizacije”. Tokom procesa proizvodnje mogu da se stvore biološki ljekovi koji u određenom procentu sadrže proteinske sekvence koje potiču iz biološkog izvora, najčešće himernog – mišjeg porijekla. Na taj način se razlikuje himerni, himerični, humanizovani, potpuno humani biološki lijek ili fuzioni protein. Kod potpuno humanog biološkog lijeka ili fuzionog proteina najmanji je imunogeni potencijal, a samim tim neželjene reakcije u vidu reakcija preosjetljivosti kao i smanjene efikasnosti lijeka zbog stvaranja neutrališućih antitijela. Takođe, modifikacija bioloških ljekova glikozilacijom ili kovalentnim vezivanjem polimera polietilen glikola (PEG) za proteine (PEGilacija) u značajnoj mjeri može da smanji njihovu imunogenost. Osim reakcija preosjetljivosti kao neželjena dejstva biološke terapije najčešće se javljaju infekcije zbog imune supresije, koja nekada uključuju i infekcije sa oportunističkim bakterijama (reaktivacija tuberkuloze) zbog čega je prilikom uvođenja terapije potrebno uraditi dijagnostičke pretrage (screening) kako bi se isključio rizik od infekcija. Takođe je neophodno uraditi i screening na maligne bolesti, a ponekad i procjenu kardiovaskularnog rizika i drugih oboljenja i stanja. U prva tri mjeseca od uvođenja terapije neophodan je strogi monitoring od strane reumatologa, a nakon toga najčešće jednom u 6 mjeseci zbog procjene efikasnosti liječenja i mogućih neželjenih dejstava. Iz tog razloga se lijek ordinira u KCCG prva tri mjeseca, a nakon toga u Domovima zdravlja, ili se pacijenti edukuju za samoprimjenu.

Iako su autoimune bolesti doživotne i ne postoji izliječenje, edukacija i razumijevanje same patogeneze bolesti, u posljednjih 10 godina je dovelo do razvoja novih inovativnih ljekova, poboljšanja liječenja pacijenata, a samim tim smanjenje invaliditeta, produženje životnog vijeka pacijenta i snažnog uticaja na život pacijenta i njegovu porodicu. Takođe, liječenje pacijenata sa biološkim ljekovima ima pozitivan uticaj na Zdravstveni sistem (smanjenjem troškova u drugim dijelovima sistema kao što su troškovi hospitalizacije), i poboljšanje ekonomskog rasta zbog povećane produktivnosti pacijenata.