GENETSKI SINDROMI SA NISKIM I VISOKIM RASTOM

0
1412

SINDROMI SA NISKIM RASTOM (Noonan-in, Prader -Willi , Silver Rusel i Turnerov sindrom) U predhodnom broju Medicala od četiri najvažnija genetska sindroma sa niskim rastom prikazali smo Noonan-in (autor po kojem sindrom nosi ime je žena) i Prader-Willi sindrom. Silver-Russell-ov sindrom (SRS) Glavne karakteristike Silver-Russelovog sindroma (SRS) su mala porođajna težina, nizak rast i karakteristično trouglasto lice SRS pripada grupi bolesti sa primordijalno niskim rastom, tako da kliničkom slikom dominiraju simptomi intrauterine retardacije rasta. Ovaj sindrom je rijedak i učestalost se kreće od 1/50.000 do 1/100.000 živorodjene djece. Etiologija. Tačan uzrok SRS nije sasvim razjašnjen, mada aktuelna istraživanja ukazuju na genetske komponente, možda kroz slijeđenje majčinih gena. Slično Prader-Willi sindromu, Angelman sindromu i Beckwith-Wiedemann sindromu, i Sliver -Russellov sindrom može biti povezan sa upotrebom tehnologije asistirane reprodukcije kao što su in vitro fertilizacije. Genetski uzroci SRS su veoma složeni. Poremećaj se često javlja kao posledica poremećaja nekoliko gena koji kontrolišu rast. Istraživanja su fokusirana na gene koji se nalaze u regionima hromozoma 7 i 17. Mutacije koje uključuju hromozome 8, 15,17, i 18 sve su udružene sa Silver- Russellovim sindromom ili sa fenotipski sličnim osobama. Ipak, ako se pridržava striktnih kliničkih kriterijuma u dijagnozi SRS, najznačajnije su anomalije hromozoma 7 (7pi 7q regija) i 17 (17 q23.3-q25 i 17q24.1). Maternalna uniparentalna dizomija se nalazi u oko 10% osoba sa SRS (14). Većina slučajeva SRS su sporadični, javljaju se u porodicama sa negativnom anamnezom na SRS. U ređim slučajevima SRS se nalazi u porodicama pogođenim ovim sindromom. U nekim porodicama je potvrđeno autozomalno dominantno, a u drugim autozomalno-recesivno nasleđivanje. Klinička slika. Glavne kliničke crte ovog sindroma su mala porođajna masa, nizak rast i karakterisično malo, trouglasto lice. Djeca su obično na rođenju mala za gestacionu starost (SGA), sa porođajnom masom manjom od 2.800 gr. Izraženi su problemi sa hranjenjem – dijete je nezainteresovano za hranu, često je odbija, a kada prihvati onda su to male i oskudne količine hrane. Česte su i hipoglikemije, a u periodu odojčeta često je povraćanje, posebno noću. Često je sivilo ili bledoća kože, što može biti posledica i hipoglikemija. Karakteristična je manja glava sa trouglastim licem, manjom donjom vilicom i naznačenom bradom. Fontanela je široka i kasnije se zatvara, česta je asimetrija tijela, klindaktilija, slabiji tonus mišića, upadljiv gubitak potkožnog masnog tkiva, moguće urođene srčane mane, skolioza. Definitivna visina dječaka sa SRS je 151,2 ±7,8 cm, a djevojčica 139,9±9,0 cm. U nekim slučajevima javlja se prerani pubertet. Dijagnoza SRS se postavlja na osnovu kliničke slike, jer se u osnovi radi o sindromu koji je klinički i genetski heterogensko kongenitalno oboljenje u kojem dijagnoza zavisi od kliničkog nalaza. Za dijagnozu je potrebno prisustvo tri glavne karakteristike (mala porođajna težina, nizak rast, trouglasto lice) plus jedna ili više minor karakteristika (relativna makrocefalija, klindaktilija petog prsta, asimetrija skeleta, hipospadija, ili ingvinalna hernija). Ipak, tri glavna simptoma ne moraju uvijek biti prisutna, pa se pri dijagnozi može biti dijelom i subjektivan. Terapija Silver –Russellov sindrom je jedan od rijetkih sindroma u kojem se liječenjem može značajno uticati na tok i ishod bolesti. Iako kod ove djece obično nema deficita hormona rasta, davanjem hormona rasta može se postići značajno povećanje definitivne visine. Hormon rasta se daje u dozi 14 IU/m² površine tijela (3 mg/kg nedjeljno). Kod ove djece se posebno mora kontrolisati kalorijski unos, kako bi se omogućio normalna rast i razvoj i prevenirale hipoglikemije. Kod djece sa asimetrijom tijela, mogućim deformacijama kičmenog stuba, preporučuje se fizikalna terapija.

Turnerov sindrom
Turnerov sindrom je najčešća genetska bolest koja se javlja samo kod ženske djece. Kriterijum za dijagnozu su potpuni ili djelimični nedostatak drugog polnog hromozoma (sa ili bez mozaicizma) i fenotipski, prisustvo karakteristične kliničke slike. Najčešće prisutni genotip je 45,X. Pored monosomije X hromozoma (45,X) druge kariotipske mogućnosti su: 45,X/46,XX (najčešći mozaicizam, obično prisutan kod osoba sa klinički blaže izraženim fenotipskim karakteristikama); 45,X/45,XY (što dovodi do parcijalne ili miješane gonadalne disgenezije) i strukturne nenormalnosti X hromozoma kao što su delecija, prsten, translokacije ili izohromozomi.
Učestalost. Frekvencija Turnerovog sindroma pri koncepciji je približno 3%; međutim, 99% od tih fetusa se spontano pobace i bolest napada 1 na 1800 do 5000 živorođene ženske novorođenčadi u različitim populacijama.
Klinička slika. Uzrast u kojem se postavlja dijagnoza najviše zavisi od broja i stepena prisutnih fenotipskih karakteristika. Moguća je prenatalna dijagnostika Turnerovog sindroma na osnovu ultrasonografskih pregleda i amniocenteze. Nalaz kardiovaskularnih i limfatičnih nenormalnosti, pogotovo kod starijih trudnica, dovoljni su za dijagnozu Turnerovog sindroma. I u novorođenačkom periodu nenormalnosti kardiovaskularnog i limfatičnog sistema sugerišu na Turnerov sindrom. Kod malog i prepubertetskog djeteta najčešći su pterigijum na vratu, poremećaj razvoja, nizak rast, otološke nenormalnosti, gotsko nepce i slabiji uspjeh u školi. Kod adolescentkinja najčešći su nizak rast i zastoj u pubertetskom razvoju. U adultnom periodu sekundarna amenoreja je najčešći nalaz koji pobudje sumnju na Turnerov sindrom. Medjutim, mnogi znaci u fenotipskoj slici, koji nijesu dati u hronološkom prikazu, mogu da budu od značaja u postavljanju dijagnoze: antimongoloidno postavljeni očni prorezi, trouglasto spuštena kosa niz vrat, loše oblikovane ušne školjke, riblja usta, otapostaza, pterigijum na vratu (koji vizulno prvi pobuđuje sumnju na ovo oboljenje), širok grudni koš sa povećanim rastojanjem između mamila i upale nokatne ploče Nizak rast je najćešća karakteristika Turnerovog sindroma. Neliječene djevojčice sa ovim sindromom imaju definitivnu visinu oko 143 cm (20 cm manje od prosječne definitivne visine zdarve ženske djece). Rast kod djece sa Turnerovim sindromom se karakteriše sa blagom intrauterinom retardacijom (-1 standardna devijacija), sporim rastom u uzrastu odojčeta i malog djeteta i nedostatkom pubertetskog porasta. Više od polovine djevojčica sa Turnerovim sindromom pada ispod 5. percentile u uzrastu od 2 godine. Primarno oštećenje ovarijalne funkcije za posledicu ima zakašnjelo ispoljavanje sekundarnih polnih karakteristika u pubertetu. Genitalni kanal i spoljašnje genitalije su ženskog tipa, ali u cjelini nezreli. Oko 30% adolescentkinja sa Turnerovim sindromom može imati neke razvojne crte puberteta: 12% može da ima menarhu, a 2-5% mogu da budu trudne i iznesu trudnoću. Spontani menzes se može naći i do 47% ženskih osoba sa Turnerovim sindromom sa mozaicizmom. Kod osoba sa Turnerovim sindromom, gondotropini su povišeni na rođenju, sa dvije godine nivo gonadotropina opada, ali su vrijednosti još više u odnosu na zdravu populaciju. Oko 10.-11. godine nivo gonadotropina je sličan onom kod zdravih. Nivo estrogena je nizak. Od urođenih srčanih mana kod ovog sindroma najčešće se radi o stenozi aortnog istmusa i koarktaciji aorte. Česta je i hipertenzija čiji uzrok nije poznat.
Oštećenje sluha je veoma često, različitog je stepena, a imaju ga do 90% osoba sa Turenrovim sindromom.
Hipotiroidizam je mnogo češći kod osoba sa Turnerovim sindromom, nego u normalnoj populaciji. Antitiroidna antitijela se nalaze u 50% oboljelih. Hipotiroidizam rijetko kad počinje prije 4. godine života i učestalost mu se povećava sa uzrastom. Dobro reaguje na supstitucionu terapiju. Česti su kongenitalna displazija kukova i skolioza, strabizam, anomalije urinarnog trakta, metabolički poremećaji, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i neoplazme. Mentalni razvoj je blizu normalnog.
Dijagnoza. Prenatalna dijagnoza Turnerovog sindroma postavlja se amniocentezom ili uzorkom horionskih čupica. Kariotip se preporučuje jednom od ove dvije metode ako ultrasonografija fetusa pokaže jedan od ovih nalaza: nuhalni cistični higrom, potkovičaste bubrege, anomalije lijevog srca, ili neimuni hidrops fetusa. Postnatalna dijagnoza Turnerovog sindroma se postavlja na osnovu karakteristične kliničke slike, a potvrđuje kariotipizacijom.
Terapija. Mada većina pacijentkina sa Turnerovim sindromom nemaju deficit hormona rasta, davanjem hormona rasta postiže se veća definitivna visina za 8 do 10 cm u odnosu na onu koju bi imale bez terapije. Daje se hormon rasta u dozi 0,375 mg/kg tt /nedjeljno, podijeljeno u 7 jednakih doza. Većim dozama hormona rasta može da se postigne veći porast.
Standardna feminizacija estrogenima može imati negativan uticaj na rast, odnosno definitivnu visinu, zato što izaziva ubrzano kostno sazrijevanje. Sa ovom terapijom treba početi tek kada se terapijom hormona rasta postigne solidna visina. Terapija estrogenima se preporučuje kada je kostna starost veća od 12 godina, i ne poslije hronološke starosti od 15 godina. Najčešće se preporučuje sledeći protokol: počinje se sa oralnom upotrebom konjugovanog estrogena 0,3 mg dnevno 6 mjeseci i nastavlja se sa 0,625 mg sledećih 6 mjeseci. Poslije godine davanja samog konjugovanog estrogena, terapija se nastavlja uz dodatak medroksiprogesteron acetata po sledećoj šemi: doza konjugovanog estrogena se povećava na 1,25 mg i daje se od 1. do 23. dana u mjesecu, a medroksiprogesteron acetat se daje od 10. do 23. dana u dozi 10 mg peroralno. Terapija se ne daje od 23. do 30/31. dana, kada se menses obično povlači. Postoje i drugi režimi feminizacije osoba sa Turnerovim sindromom. Trudnoća je moguća, mada do nje rijetko dolazi. Važnu ulogu u socijalizaciji osoba sa Turnerovim sindromom imaju udruženja koja su u nekim razvijenim zemljama veoma uspješna u rešavanju socijalnih i drugih problema osoba sa Turneovim sindromom (npr. Danska).

Prof. dr sci  Božidar M. Bojović