Karcinom dojke – rani stadijum

0
47

Dr Nada Bajić

Specijalista interne medicine, subspecijalista onkolog

Institut za onkologiju, Klinički centar Crne Gore

 

Karcinom dojke predstavlja najčešću dijagnozu karcinoma u žena i najčešći uzrok kancerske smrti u žena , kao i najčešći uzrok smrtnosti uopšte u žena mlađih od pedeset godina. Prema Globocan Cancer Statistics 2020, karcinom dojke je najčešće dijagnostikovan tip karcinoma na globalnom nivou, sa 2,3 miliona novih slučajeva, što predstavlja 11,7% od svih slučajeva karcinoma u svijetu. Učestalost karcinoma dojke je u značajnom porastu u razvijenim zemljama svijeta (64%-95%) u poređenju sa  zemljama u razvoju i nerazvijenim zemljama (32% – 56%), što se pripisuje demografskim promjenama, globalizaciji, porastu standarda  života i orgnizovanim screening programima  u razvijenim zemljama svijeta. Registri su takođe pokazali da se od 2007 godine povećala učestalost (incidenca)  Hormon Receptor Pozitivnih (HR+)   karcinoma dojke, a da učestalost pada za HR – karcinome dojke. Objašnjenje za ovu pojavu je u epidemiji gojaznosti u razvijenim zemljama svijeta  kao i uticaj Mamografskog screening sa sve većom detekcijom  karcinoma u ranom stadijumu, posebno sporo rastućeg HR+ karcinoma. Takodje, od 2007 godine, u razvijenim zemljama svijeta  je registrovan  kontinuirani pad stope  smrtnosti od karcinoma dojke.

Danas se smatra da će najveći broj žena sa postavljenom dijagnozom karcinoma dojke  živjeti znatno duže od pet godina nakon postavljene dijagnoze. Dužina preživljavanja varira i zavisi  od stadijuma karcinoma dojke u momentu postavljanja dijagnoze. U svakodnevnoj kliničkoj ptaksi, najčešće korišćen  od strane ljekara širom svijeta je AJCC (American  Joint Cancer Commitie)  TNM sistem stažiranja karcinoma dojke, koji je u upotrebi od 1950 godine.  TNM sistem  određuje anatomsku  proširenost bolesti tj. veličinu tumora i dali je tumor lokalizovan samo u tkivu dojke ili i u regionalnim limfaticima,  ili se proširio u udaljena mjesta. Na osnovu toga se karcinom dojke definise kao Stadijum O,  I (IA, IB), II (IIA, IIB), III, IV i  na multidisciplinarnom konzilijumu donosi odluka o inicijalnom terapijskom pristupu. Rani stadijum karcinoma dojke je Stadijum O, i I, II i predstvlja anatomski,  u smislu proširenosti,  i hirurški stadijum bolesti, u smislu inicijalne operabilnosti.  Odavno je poznato da  inicjalni stadijum u momentu dijagnoze, utiče na dužinu preživljavanja nakon  srpovedenog liječenja. Tako se zna da je petogodišnje preživljavanje za Stadijum 0 100%, za stadijum I  98-100%  i  Stadijum II  90-99%.  Stadijumi 0, I i II ujedno predstavljaju rane stadijume karcinoma dojke. Stažiranje se sprovodi putem tkz. TNM sistema gdje je T (Tumor veličina izražena u mm), N  (Nodusi tj. regionalni limfatici, izraženi u broju zahvaćenih limfatika) i M (Metastaze, izraženo imenom organa i tkiva gdje je dijagnostikovana udaljena metastaza).  Postoje klinički TNM sistem stažiranja koji se postavlja kliničkim pregledom i dijagnostičkim  imidžing metodama  (Ultrazvuk, Mamografija, Magnetna Rezonanca) i patohistološki TNM koji se postavlja nakon obavljene  operacije (inicijalne  hirurške terapisjke procedure), i taj stadijum definiše patohistolog kao patohistološki TNM.

Stadijum 0         Tis      N0      M0

Stadijum I

IA                     T1        N0      M0

IB                     T0/T1   Nmi   M0

Stadijum II

IIA                   T0/T1   N1     M0

Tis označava  karcinom in situ tj. postoje maligne ćelije koje oblazu mlječne kanalice dojke, ali one nisu jos napravile invaziju okolnog tkiva dojke. Postoje dva tipa Tis, a to su DCIS, neivanzivni karcinom koji, ako se ostavi hirurski neuklonjen,  se može razviti u invazivni karcinom dojke, i Tis Paget koji zahvata areolu oko bradavice i daje promjene slične ekzemu.

T1 označava  invazivan tumor dojke koji nije veći od 20mm.

N0 označava da  axilarni (podpazušni) regionalni  limfatici nisu zahvaćeni malignim ćelijama.

Nmi označava da su u axilarnim limfaticima nađene maligne ćelije  dijametra većeg od 0,2mm, ali ne većeg od 2mm.

N1 označava da su pozitivni 1-3 axilarna regionalna  limfatika.

AJCC osma edicija iz 2018.g.  u određivanju stadijuma karcinoma dojke a time i predikcije rizika od relapse, koji određuje  dalji terapijski pristup,  uvrstila je i patohistološke tj. molekularne prognosticke faktore (Gradus tumora kojim se određuje koliko se maligne ćelije razlikuju od normalnih ćelija, status Estrogenih i Progesteronskih Receptora tj. ER I PR, zatim  dali postoji pretjerana eksperisija HER 2 proteina ili amplifikacija cerbB2 gena).  Na osnovu  njih se danas karcinom  dojke svrstava u šest  prognostickih podtipova, a to su Luminal A, Luminal B, Luminal HER 2, HER 2 pretjerano eksprimiran, Bazalni i Trostruko negativni karcinom dojke.  Pacijentkinje sa Luminal A podtipom karcinoma dojke imaju najbolju prognozu sa 8% rizika u narednih 10 godina od liječenja,  za relaps u toj dojci i 3-4% rizikom za relaps u regionalnim limfaticima. AJCC osma edicija iz 2018.godine je takođe u cilju precizinijeg i individualnog prognostičkog staziranja karcinoma dojke, uvrstila i Multigesnki panel Oncotype DX relaps  score, koji je predikcija rizika za relaps bolesti za svaku pacijentkinju individualno,  a na osnovu analize eksperesije tj. aktivnosti 21 gena iz tumorskog tkiva pacijentkinje.  Oncotype Dx  Relaps  Score (RS) može biti od 0-100  i definiše se kao Nizak RS ako je  rezulatat genske analize manji/jednak  od 11, srednji RS ako je od 11 do manji/jednak 25 i viskok  RS ako je veći od 26.  RS ujedno predstavlja i predikciju benefita od terapiske primjene Hemioterapije uz Endokrinu terapiju (ET) u anatomski i hirurški definisanom ranom stadijumu karcinoma dojke (IA, IB, IIA), koji je patohistološki tj. biološki   ER+/PR +, nakon završenog inicijalnog operativnog liječenja +/- postoperativna zračna terapija.  U slučaju da je RS  manji/jednako 11 rizik za pojavu udaljenih metastaza je nizak (2%) i kod tih pacijentkinja nije indikovana postoperativna hemioterapija jer ne daje dodatni benefit u dužini preživljavanja, a može dati neželjene efekte. U slučaju visokog skora, veci/jednako 26 indikovana je primjena postoperativne hemioterapije koja u takvim slučajevima daje 40% benefita za produženje sveukupnog preživljavanja u narednih 10 godina.

Navedeni zaključci su izvedeni iz dvije prospektivne  kontrolisane  randomizovane studije za postoperativnu terapiju ranog stadijuma karcinoma dojke, ER+/PR + i HER 2-, TAILORx (prvi publikovani rezultati  2015 godine)  i  MINDACT studija (prvi publikovani rezultati 2016 godine  TAILORx studija je  započeta  2006  godine na 10 273 pacijentkinje  iz USA,  Australija,  Novi Zeland, Kanada , Irska i  Peru,  i dala je precizne  rezultate bazirane na dokazima , u vremenu praćenja 9  godina, koji su dokazali da 85% žena sa ranim stadijumom karcinoma dojke, a koje su ER+/PR+ I HER2- nemaju benefit od hemioterapije i da je dovoljna i efikasna samo postoperativna  endokrina terapija (ET).  Nakon devet godina praćenja,  83,3%  pacijentkinja koje su primale samo postoperativnu ET  su bile  i dalje bez znakova progresije bolesti a  84,3%  onih koje su primale i hemioterapiju i ET.  Hemioterapija  može biti od benefita jedino kod pacijentkinja blo koje životne dobi sa OncotypeDx RS veći/jednako 26 i kod pacijentkinja mlađih od 50 godina, posebno onih premenopauzalnih, sa RS  veći/jednako 16. Definitivni onkološki stav udruženja američkih onkologa  je da sve pacijentkinje sa ranim stadijumom karcinoma dojke, a koje su mlađe od 75 godina života,  treba da imaju reziltat OncoType Dx RS na osnovu kojeg  će se donijeti odluka o postoperativnoj sistemskoj terapiji. Podaci govore da 1/3 pacijentkinja u razvijenim zemljama svijeta u momentu dijagnoze ima karcinom dojke koji se proširio na regionalne limfatike, i te paciejntkinje imaju veći rizik za relaps bolesti. Međutim, RxPONDER studija je pokazala da pacijentinje starije od 50 godina sa stadijumom IIA i RS manji/jednako 25 mogu bezbjedno da  uzimaju samo ET u postoperativnom periodu. Dokazano je da te paciejntkinje nemaju benefit od dodatne hemioterapije. Za pacijentkinje mlađe od 50 godina, premenopauzlne, je dokazano da imaju benefit od dodatne hemioterapije uz ET i to čak i one  sa niskim RS ukoliko su  imale 1-3 pozitivna regionalna limfatika.  Zahvaljujući osmom izdanju AJCC, definicija ranog stadijuma karcinoma dojke postala je kompleksnija ali i preciznija i obuhvata osim anatomskog stadijuma karcinoma dojke i godine starosti pacijentkinje tj. menostatus, biološki podtip definisan patohistoloskim pregledom i RS na osnovu analize eksperije tj. aktivnosti 21 gena koji imaju ulogu u metastaziranju karcinoam dojke. Osim Onoctype Dx multigen panela, od strane FDA (Food and Drug Administration) regulatornog tijela u USA su registrovani i MammaPrint l PROSIGNA multigen paneli za procjenu RS.  Zahvaljujući ovim multigen panelima je omogućena individualna procjena rizika za relaps, a time i individualna terapija  paciejntkinja sa karcinomom dojke. Njihov jedini nedostatak je za sada velika cijena koštanja ove analize, koja nije pokrivena od strane FZO CG.

Rizik za pojavu karcinoam dojke je sama činjenica biti žena (u muškaraca se karcinom dojke javlja u svega 1% slučajeva)  i činjenica neminovnog starenja (2/3 pacijentkinja su starije od 50 godina). Faktori rizika na koje može da se utiče i koji se promovišu u primarnoj prevenciji su regulisanje tjelesne težine, zdrava ishrana, fizička aktivnost, izbjegavanje hormonskih preparata u dužem vremenskom periodu, ograničenje konzumiranja alkoholnih pića na 1 čašu dnevno.  Dojka je površinski organ, dostupan samopregledu koji se preporučuje  svim ženama od dvadesetpete godine života, jedanput mjesečno nakon završenog ciklusa,  Takodje, od strane WHO je preporučen  organizovan Mamografski screening za žene od 50 do 69 godine života na svake 2 godine. Cilj svih preporučenih mjera je prevencija i dijagnoza karcinoma dojke u ranom stadijumu, a time i smanjenje mortaliteta žena sa ovom dijagnozom.

Savremen onkološki koncept je podizanje svijesti žena o učestalosti karcinoma dojke i informisanju o  faktorima rizika, prevenciji, odazivanju na screening i ranoj dijagnozi kao i   najsavremenijim terapijskim pristupima i rezultatima liječenja koji su najefikasniji u ranim stadijumima, kada se uz adekvatnu terapiju može očekivati da žena doživi očekivanu  prosječnu dužinu  života koje imaju i žene bez dijagnoze karcinoma dojke.