Karcinom dojke

0
304

Prim. dr Nada Cicmil Sarić  

Dr Sanja Lekić

Institut za onkologiju

Klinički centar Crne Gore

 

Uvod

Karcinom dojke i dalje je najčešći karcinom u svijetu. No, način na koji se gleda na ovu bolest  drastično se promijenio budući da  molekularna obilježja koja su jasno izdefinisana, uključujući imunohistohemijske markere (npr. ER, PR, HER2 i indeks proliferacije Ki-67), genomska obilježja (npr. BRCA1, BRCA2 i PIK3CA) i imunomarkere (npr. limfociti koji infiltriraju tumor i PD-L1) određuju strategiju liječenje, čineći neoadjuvantnu (preopertivnu) terapiju, često uz targetnu-ciljanu  terpiju, standardom liječenja posebno u HER2 pozitivnom i takozvanom trostruko negativnom (tripl negative) karcinomu dojke.

Ova bolest je je globalni javno-zdravstveni problem, ne samo zbog činjenice da bolest ima epidemijske razmjere, već i zato što njene posljedice pogađaju praktično sve segmente društva. Takođe je najčešći uzrok smrti povezane sa rakom u žena.

Incidenca, odnosno učestalost bolesti raste sa godinama, međutim  iako je incindenca niža u mlađih žena (mlađe od 45 god) u Evropi je zabilježen porast stope obolijevanja u ovoj kategoriji, što treba da upozori na značaj samopregleda i preventivnih pregleda. Tokom druge polovine 20 vijeka incidenca postojano raste u većini regiona, dok je polovina novootkrivenih iz regona manje razvijenih zemalja.

Jedan  od važnih faktora rizika je porodična istorija – postojanje karcinoma dojke u krvnih srodnika. Broj oboljelih rođaka, posebno prvog stepena, povećava rizik za nastanak ove bolesti. Hormoni igraju značajnu ulogu u nastanku karcinoma dojke, tako da znamo  da rana menarha (prva menstruacija), kasni prvi porođaj i kasna menopauza povećavaju rizik. Upotreba hormonske supstitucione terapije i kontraceptiva povećava rizik tokom primjene, međutim on se znatno smanjuje nakon prestanka uzimanje hormonske terapije.

Navike i stilovi života imaju uticaj na povećan rizik, poput smanjene fizičke aktivnosti, upotrebe alkohola i upotrebe duvana.  Gojaznost je udružena sa povećanim rizikom u postmenopauzalnih žena, dok kod premenopauznih ima obrnutu povezanost.

Izlaganje zračenju, posebno u djetinjstvu i adolescenciji, povećava rizik i može indukovati malignu transformaciju tkiva dojki u eksponiranih žena.

Neke benigne bolesti dojke takođe povećavaju rizik za nastnak karcinoma, poput  promjena koje imaju atipiju.

Opšte preventivne mjere, tzv. mjere primarne prevencije, uključuju regulisanje tjelesne težine, fizičku aktivnost i vježbe, kao i ograničenje upotrebe alkohola, hormonskih tretmana i duvana.

Mjere sekundarne prevencije uključuju procedure koje se odnose na rano otkrivanje bolesti koje je ključ dobrog  ishoda liječenja. Tako se ženama u reproduktivnoj dobi preporučuje samopregled dojki kao prva skrining metoda  jednom mjesečno, u periodu od 5-10-og dana od početka menstrualnog ciklusa, zatim klinički pregled i ultrazvučni pregled od navršene 20. godine života. Ultrazvučni pregled dojki zauzima značajno mjesto prilikom redovnih kontrola dojke i predstavlja metodu izbora za pregled žena mlađih od 40 godina starosti i trudnica. Prema indikacijama može se predložiti magnet dojki. Magnet dojki kao radiološka metoda je metoda izbora u praćenju pacijentkinja koje su na takozvanom preopertivnom tretmanu lokalno uznapredovalog karcinoma dojke.

Mamografija predstavlja najpouzdaniju dijagnostičku metodu, posebno za žene nakon 40-te godine života. Mamografijom se otkrivaju promjene u dojci, koje se ne mogu napipati ili otkriti drugim vrstama pregleda.

Skrining raka dojke, koji se  sprovodi i u Crnoj Gori, ima za cilj detekciju promjena u dojkama, prije pojave simptoma i znakova bolesti.  Namijenjen je ženama od 50-69 godine života i predstavlja veoma značajan program u cilju zaštite zdravlja žena. Otkrivanje bolesti u ranoj fazi, slučajnim probirom, prije nego se pojave simptomi  i znaci bolesti, daje šansu za izlječenjem u više od 90% slučajeva.

Najčešći simptomi raka dojke jesu promjene u dojkama kao što je prisustvo kvržice, promjene na bradavici, curenje iz bradavice ili promjene kože na dojkama, otok i crvenilo.

Početna ispitivanja kada je u pitanju rak dojke počinju sa anamnezom, fizikalnim pregledom, mamografijom i ultrazvučnim pregledom. U nekim slučajevima radi se i snimanje dojki magnetnom rezonancom (MR). Ukoliko se otkrije tumor, radi se biopsija kako bi se procijenio tip tumora prije nego što se isplanira terapija.

Rak dojke je vrlo heterogen i klinički podijeljen na  tri glavne podvrste, zavisno od ekspresije hormonskih receptora (ER IiPR) i HER2 (ERBB2) statusa: 1. luminalni ER-pozitivan i PR-pozitivan, koji se dalje dijeli na luminalni A i B; 2. HER2-pozitivan; i 3. trostruko negativni rak dojke (TNBC).

Strategija liječenja karcinoma dojke upravo će zavisiti od biološkog podtipa, veličine tumora, zahvaćenosti pazušnih limfnih čvorova, odnosto postojanja metastaza.

Neoadjuvantna terapija (uglavnom hemoterapija sa ciljanim agensima) široko je prihvaćena kao standard, posebno kod HER2-pozitivnog karcinoma dojke i TNBC, čak i kad je bolest operabilna. Uopšteno, koncept je koristiti istu sistemsku terapiju koja bi se davala i postopertivno, sada u preopertivnom setingu, nakon čega slijedi hirurgija i zračenje te dalja post-neoadjuvantna sistemska terapija, ako je potrebna (naprimjer nastavak dualne Her2 blokade do godinu dana kod HER2 pozitivnog karcinoma dojke ili hormonske terapije kod hormon pozitivnog karcinoma).

SAVREMENO LIJEČENJE HORMON RECEPTOR (HR) POZITIVNOG, HER2 NEGATIVNOG METASTATSKOG KARCINOMA DOJKE (MBC)

Naziv metastatski karcinom dojke sam po sebi predstavlja veliku brigu za oboljelog kada je riječ o toku bolesti i njenom konačnom ishodu, ali i jednako veliku dubiozu za ljekara kada je u pitanju složenost liječenja, njegova hronologija i izbor tretmana koji je ne samo personalizovan, nego i po najboljoj mjeri skrojen za svakog bolesnika ponaosob. Činjenica je da se diseminovana metastatska bolest ne može u potpunosti izliječiti. Takođe je i činjenica da ta „neizlječivost“ može da traje ne samo mjesecima nego i godinama i najčešće se tako i dešava. Dualna HER2 blokada biološkim, ciljanim ljekovima u kombinaciji sa hemioterapijom je u najboljem smislu promijenila život pacijenata oboljelih od metastatskog HER2 pozitivnog raka dojke. Kod  TN (triple negative) metastatskog karcinoma, čije ćelije nemaju ni jedan od danas poznatih receptora, ogroman napredak u liječenju  je postignut primjenom imunoterapije, anti PD-L1, ljekovima koji djeluju na principu dezinhibicije programirane ćelijske smrti. Za HER2 negativne tumore koji izražavaju BRCA 1,2 mutacije, mogućnost liječenja  nakon dobijanja hemioterapije je primjena ciljanih  PARP inhibitora. Čovjeku nije važno jedino koliko će dugo živjeti, nego i kako će živjeti, jer niko ne živi da bi se liječio nego se liječi da bi živio. Odnos značaja dužine i kvaliteta života se zasniva na odnosu 50% : 50%. Savremeni ljekovi su metastatski rak dojke u najvećem procentu pretvorili u hroničnu bolest i omogućili pacijentima dug i kvalitetan život. To se posebno odnosi na HR pozitivni HER2 negativni metastatski karcinom čije liječenje se posljednjih godina sve manje zasniva na hemioterapiji, a  sve više se  temelji na primjeni ciljanih ljekova u tabletarnom obliku i hormona u tabletarnoj ili injekcionoj formi. Primjena novih ljekova koje pacijent uzima kod kuće je ne samo  komfornija, nego obezbjeđuje i bolji kvalitet života, jer oni nemaju neželjena dejstva koja daje hemioterapija. Pacijent se osjeća bolje kada se liječi u svom domu, lično ima kontrolu nad ljekovima koje uzima što u psihološkom smislu takođe donosi benefit. Troškovi liječenja su niži jer nema potrebe za hospitalizacijom i plaćanjem bolničkih dana niti bolničkih usluga, što je pak slučaj kada se primjenjuju intravenske terpije. Smanjeni su i troškovi putovanja od mjesta stanovanja pacijenta do bolničke ustanove. U vrijeme COVID infekcije, ovakvi, „patient friendly“ ljekovi za oralnu primjenu, u velikoj mjeri smanjuju i epidemiološke rizike od infekcije jer pacijent ima manju potrebu za putovanjem do bolnice i za boravkom u čekaonicama: tako se broj potencijalnih kontakata smanjuje i skraćuje, a mogućnost zaraze, inače imunokompromitovanih bolesnika je manja.

HR pozitivni, HER2 negativni karcinom dojke čini veliku većinu, 70-80% od svih obolijevanja od raka dojke. Izbor terapijske  strategije zavisi o biologiji tumora i kliničkih činilaca, sa ciljem pristupa zasnovanog na važećim terapijskim vodičima (prije svega ESMO), ali i pristupa krajnje prilagođenog svakom bolesniku pojedinačno. Iako podgrupa bolesnika s oligometastatskim bolestima (stanja kada se metastaza nalazi samo na jednom sjedištu) može imati koristi od intenziviranog lokoregionalnog pristupa, većina bolesnika s MBC-om primaju sistemsku medikamentoznu terapiju koja se sastoji od hemioterapije, endokrine terapije i/ili biološke terapije (ciljane i imunološke), te preparata koji ne pripadaju nabrojanim grupama ali se ubrajaju u onkološku porodicu ljekova (bisfosfonati, RANKL inhibitori, granulocitni faktor rasta, faktor rasta eritropoetina…). Moramo napomenuti i simptomatsku i suportivnu terapiju u kojoj antiemetic i(blokatori serotonina i p supstance), jaki opioidi (kratkog, srednjeg i produženog djelovanja za perkutanu i oralnu primjenu) i sredstva za korkciju nutricionog statusa, imaju najveći značaj.

Pri postavljanju indikacije i pri sprovođenju liječenja HR pozitivnog, HER2 negativnog MBC primjenjujemo pravila sadržana u ESMO i ABC5 vodičima, udruženja za uznapredovali rak dojke koja se svake dvije godine sastaju u Lisabonu; posljednje važeće preporuke su navedene u zaključcima njegovog petog zasjedanja. Moramo uzeti u obzir ne samo histologiju, podtip tumora, nego i dužinu trajanja i odgovor na prethodnu hormonsku terapiju, (ne)postojanje primarne ili sekundarne hormonske rezistencije, (ne)postojanje komorbiditeta (naročito šećerne bolesti), lokalizaciju  i obim metastaza, (ne)postojanje visceralne funkcionalne krize, preference pacijenta, dostupnost ljekova. Najnovije preporuke ABC5 od novembra 2019. sa najvećim stepenom dokaza nivoa I/A i uz ekspertski konsenzus od 93% preporučuju primjenu hormonske terapiju u prvoj odnosno drugoj terapijskoj liniji liječenja HR pozitivnog, HER2 negativnog MBC. Hormonska terapija uključuje selektivne modulatore estrogenih receptora (SERMS; tamoxifen), inhibitore aromataze (AIs; letrozol, anastrozol, exemestan) i selektivne nishodne  regulatore receptora estrogena (SERDs; Fulvestrant). S obzirom na heterogenost prezentacije bolesti i karakteristike bolesnika, ne postoji standardna konsenzusna preporuka za optimalno sekvencioniranje tih ljekova kod bolesnika sa  HR pozitivnim, HER2 negativnim  rakom dojke u metastatskom setingu. Hormonska terapija se kombinuje ili sa mTOR ili sa CDK4/6 inhibitorima. Kombinacija hormonske i ciljane terapije sa CDK4/6 inhibitorima predstavlja najsavremeniji princip liječenja ovog oblika bolesti koji je kod pacijenata značajno produžio medijanu života bez znakova napredovanja bolesti. Sporedna djelovanja ovog tretmana ne dovode do ugrožavanja života oboljelih. Supresija hematopoeze, najčešće mijeloidne loza, leukocita i njihove frakcije neutrofilnih granulocita, je najčešći neželjeni efekat. On s druge strane u malom procentu dovodi do sistemskih reakcija: febrilnosti, porasta faktora inflamacije (CRP), kao i do pojava kliničkih znakova upalnog sindroma. Rijetka je i trombocitopenija sa pojavom vanjski manifestnog hemoragijskog sindroma, digestivne smetnje i promjene u elektrofiziologiji srca: produžen QT interval. Od prije godinu dana Institut za onkologiju KCCG je u mogućnosti da primjenjuje terapiju kombinacije hormonskih preparata i CDK 4/6 inhibitora kod oboljelih od HR pozitivnog, HER2 negativnog MBC. Uprkos svemu pa i privremenom zastoju koji je prouzrokovala COVID 19 pandemija, točak života i nauke se i dalje okreće, donosi nova otkrića i rješenja. Najvažnije od njih su ljekovi koji daju dobre rezultate u liječenju pacijentkinja čija bolest je prestala da odgovara na tretman hormonima i CDK4/6 inhibitorima a čiji terapijski princip djelovanja je zasnovan na postojanju PI3KCA mutacija i blokadi PI3K signalnog puta aktivacije tumorske ćelije. Nadamo se i vjerujemo da će i oni ubrzo postati dostupni i pacijentkinjama u Crnoj Gori.

HR: Hormon Receptor                                           SERMs: Selective Estrogen Receptor Modultors

MBC: (Metastatic Breast Cancer)                           SERDs: Selective Estrogen Receptor Down Regulators

ESMO: (European Society of Medical Oncology)      AIs: Aromatase Inhibitors

ABC: (Advanced Breast Cancer)                            mTOR: Mammalian Target of Rapamycin

CDK4/6: Cyclin-Dependent Kinases, 4; 6               HER2:Human Epidermal Growth Factor Receptor 2

PARPs: Poly (ADP-ribose) Polymerases                  CRP: C Reactive Protein