Dr sc. Vladimir Prelević, nefrolog
Klinika za nefrologiju, Klinički centar Crne Gore
Medicinski fakultet, Univerzitet Crne Gore
Metabolizam gvožđa i hronična bubrežna bolest
Uloge koje ostvaruje gvožđe su razne a sa aspekta anemije u hroničnoj bubrežnoj bolesti (HBB), gvožđe je neophodno za adekvatan eritropoetski odgovor na rekombinovani eritropoetin (rEPO).
Rezultati više opservacionih studija pokazali su da je nedostatak gvožđa povezan sa lošijim ishodima kod osoba sa HBB.
Rezultati različitih studija kod pacijenata sa HBB su pokazali da postoji potreba za korekcijom nedostatka gvožđa nezavisno od nivoa hemoglobina.
Metabolizam gvožđa je važan zbog mnogih aspekata zato jer gvožđe ima mnogobrojne uloge:
1. Esencijalna komponenta mioglobina, koji transportuje kiseonik u mišićnim ćelijama.
2. Ima značajnu ulogu u oksidativnim reakcijama koje utiču na intracelularni metabolizam, kao što su lanac transporta elektrona ili oksidativna fosforilacija.
3. Uključeno je u različite mehanizme sinteze, razgradnje i popravke DNK i važna je komponenta porodice citohroma P-450.
4. Gvožđe je potrebno i za druge esencijalne ne-eritropoetske efekte koji mogu pomoći u objašnjenju simptoma kao što su kognitivno oštećenje ili smanjen kvalitet života, povećan rizik od hospitalizacije ili smrti kod pacijenata sa srčanim popuštanjem i smanjenom ejekcionom frakcijom, nezavisno od stepena anemije.
Većina potreba za gvožđem se obezbjeđuje recikliranjem gvožđa prisutnog u starijim eritrocitima i oslobađanjem gvožđa iz mjesta skladištenja. Udio gvožđa koji dolazi iz ishrane je mnogo manji.
Ne postoje fiziološki mehanizmi koji regulišu izlučivanja gvožđa. Gvožđe se gubi ljuštenjem ćelija crijevnog epitela, ćelija kože i gubitkom krvi. Apsorpcija gvožđa iz ishrane, koju reguliše hepcidin, nadoknađuje ove gubitke.
Sadržaj gvožđa u makrofagima iz fagocitoze starijih crvenih krvnih zrnaca, hepatocita ili enterocita (gvožđe iz ishrane apsorbovano u dvanaestopalačnom crijevu) oslobađa se u cirkulaciju pomoću feroportina, depoa gvožđa. Zatim se transportuje kroz cirkulaciju transferinom i dostavlja u ciljne ćelije vezivanjem transferina za transferinski receptor.
Receptori transferina su regulisani intracelularnom količinom gvožđa i intracelularnim metabolizmom. Protein akutne faze koji cirkuliše u jetri, hepcidin, ključni je regulator metabolizma gvožđa.
Glavna uloga hepcidina je održavanje adekvatnih serumskih nivoa gvožđa ali ostvaruje i druge uloge: smanjuje apsorpciju gvožđa u dvanaestopalačnom crijevu smanjenjem ekspresije apikalnog dvovalentnog transportera metala 1 (DMT1) u enterocitima; ima ulogu u skladištenju gvožđa; promoviše internalizaciju feroportina u ćeliju radi njegove razgradnje, i time sprečava izlazak oblika gvožđa u cirkulaciju iz enterocita, makrofaga ili drugih rezervi gvožđa.
Preopterećenje gvožđem povećava nivoe hepcidina, dok nedostatak gvožđa smanjuje njegove koncentracije.
Apsolutni i relativni nedostatak gvožđa su česta stanja kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (HBB).
Aposlutni nedostatak gvožđa može nastati u uznapredovaloj HBB na nekoliko načina:
• gubitkom krvi kod bolesnika koji se liječe hemodijalizom;
• u uremiji i kod drugih ko-morbiditeta koje izazivaju upalu i samim time sprečavaju adekvatnu apsorpciju gvožđa u crijevima i adekvatno oslobađanje gvožđa.
Proinflamatorni citokini doprinose funkcionalnom nedostatku gvožđa na nekoliko načina:
1. stimulišu hepatičnu sintezu hepcidina,
2. indukuju ekspresiju DMT1 u makrofagima i indukuju ekspresiju feritina,
3. inhibišu ekspresiju feroportina,
4. podstiču apsorpciju gvožđa vezanog za transferin u makrofage, putem transferinskog receptora,
5. hepcidin se eliminiše putem bubrega i njegov klirens se smanjuje kako se procijenjena jačina glomerularne filtracije (eGFR) smanjuje,
6. potencira se intracelularno skladištenje gvožđa, ograničavajući dostupnost gvožđa kod HBB.
U uslovima potencirane eritropoeze, eritropoetin (EPO) suzbija sintezu hepcidina putem eritroferona (ERFE). ERFE je hormon koji proizvode eritroblasti kao odgovor na EPO. Sistem hipoksijom indukovani faktor (HIF) takođe reguliše metabolizam gvožđa na različite načine:
• HIF1a i vjerovatno HIF2a regulišu proizvodnju hepcidina direktnim vezivanjem za njegov promotor i inaktivacijom;
• HIF-2a povećava dostupnost gvožđa kroz aktivaciju gena koji kodiraju DMT1 i duodenalni citohrom b (DCYTB) potrebne za transport gvožđa iz ishrane iz crijevnog lumena i za uvoz lizozomskog gvožđa koje potiče iz cirkulacije.
Terapija preparatima gvožđa
Liječenje anemije kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (HBB) treba da se zasniva na dva osnovna terapijska cilja:
1. primjeni ljekova koji poboljšavaju sintezu eritrocita
2. obezbjeđuju adekvatne nivoe gvožđa za optimalnu eritropoezu.
Liječenje anemije kod pacijenata sa HBB zahtijeva upotrebu ili gvožđa ili agenasa koji stimulišu eritropoezu (ESA), njihovu kombinaciju kako bi se riješio i apsolutni i funkcionalni nedostatak gvožđa.
Prema smjernicama Kidney Disease Improve Global Outcome (KDIGO) iz 2012. godine, korekcija nedostatka gvožđa oralnom ili intravenskom suplementacijom gvožđa može smanjiti težinu anemije kod osoba sa HBB. Terapija gvožđem treba da uravnoteži potencijalne koristi od izbjegavanja ili minimiziranja transfuzija krvi, terapije ESA i simptoma povezanih sa anemijom u odnosu na rizike od štete kod pojedinačnih pacijenata, kao što su anafilaktične i druge akutne reakcije.
Smjernice za poboljšanje globalnih ishoda kod bubrežnih bolesti (KDIGO) takođe sugerišu da kod odraslih pacijenata sa HBB i anemijom koji ne primaju terapiju gvožđem ili ESA, ali i kod odraslih pacijenata sa HBB na ESA terapiji koji ne primaju suplemente gvožđa, treba uvesti probnu terapiju intravenskim gvožđem ili alternativno probnu terapiju oralnim gvožđem u trajanju od 1-3 meseca (kod pacijenata sa HBB koji nisu na dijalizi) (2C) ako je pacijentima potrebno povećanje koncentracije hemoglobina bez započinjanja terapije ESA ili je TSAT ≤30%, a feritin ≤500 ng/ml (≤500 mg/l).
Način primjene preparata gvožđa treba da bude zasnovan na sljedećim kriterijumima:
• težina nedostatka gvožđa,
• dostupnosti venske primjene,
• odgovora na prethodnu oralnu terapiju gvožđem,
• neželjenih efekata prethodne oralne ili intravenske terapije gvožđem,
• saradnje pacijenta,
• troškova liječenja.
Razlike između peroralne i parenteralne primjene preparata gvožđa:
• Suplementacija oralnim gvožđem je najjednostavnija i najjeftinija terapija za liječenje nedostatka gvožđa; međutim, često je neefikasna kod osoba sa HBB.
• Oralni preparati gvožđa (npr. gvožđe sulfat) nisu prikladni kod pacijenata sa HBB zbog poremećene apsorpcije gvožđa u crijevima i neželjenih efekata u obliku abdominalne nelagodnosti, zatvora i mučnine.
• Intravensko gvožđe poboljšava efikasnost liječenja nedostatka gvožđa, ali zahtijeva intravenski pristup i povezano je sa rijetkim, ali teškim neželjenim reakcijama.
• Kod osoba sa HBB koje se ne liječe nekom od metoda zamjene bubrežne funkcije, intravenska primjena gvožđa je poželjnija zbog dokaza koji podržavaju njenu bolju efikasnost u poređenju sa oralnom primjenom gvožđa.
Razlika u efektu je prilično mala kod ovih pacijenata, put primjene gvožđa može biti ili intravenski ili oralni.
Oralni preparati gvožđa se obično propisuju da bi se obezbijedilo približno 200 mg elementarnog gvožđa dnevno. Kod nekih pacijenata, manje dnevne doze mogu biti značajne i bolje se podnose. Ako se ciljevi suplementacije gvožđem ne postignu tokom primjene sa 1-3 mjeseca oralnog gvožđa, treba razmotriti intravensku suplementaciju gvožđem.
Dokazi dobijeni iz randomizovanih kontrolisanih studija (RCT) i drugih studija koje upoređuju intravensko gvožđe sa oralnim gvožđem i placebom podržavaju intravensku primjenu gvožđa kod pacijenata u terminalnom stadijumu HBB koji se liječe sa hemodijalizom, jer je navedena primjena povezana je sa optimalnijim postizanjem koncentracije Hb, nižom dozom ESA ili oba sa oba pozitivna ishoda.
Prednosti intravenske primjene gvožđa:
• Dokazano je da intravenska primjena gvožđa pojačava eritropoezu.
• Efikasno obnavlja zalihe gvožđa omogućava smanjenje potrebne doze ESA.
Nedostaci intravenske primjene gvožđa:
• Podstiče oksidativni stres i promoviše akceleriranu aterosklerozu.
• Povećava kardiovaskularni mortalitet.
• Hipersaturacija gvožđem samo po sebi može biti uzrok upale i doprinijeti rezistenciji na ESA.
• Pokazano je da povećava sintezu hepcidina koji može biti veza između upale i anemije.
Prema predlogu KDIGO smjernica za liječenje anemija kod osoba sa HBB iz 2025. godine donijete su preporuke za upotrebu preparata gvožđa za liječenje anemije kod HBB. Ovaj dokument nije zvanično usvojen i trenutno je pod recenzijom.
Preporuka 2.1: Kod osoba sa anemijom i HBB liječenih hemodijalizom (HBB G5HD), predlaže se započinjanje terapije gvožđem ako je feritin ≤500 ng/ml (≤500 mg/l) i TSAT ≤30% (2D).
Praktična preporuka 2.1: Kod osoba sa HBB G5HD kod kojih se započinje terapija gvožđem, primjenjuje se intravenozno gvožđe uz proaktivan pristup kako bi se održao stabilan status gvožđa.
Preporuka 2.3: Kod osoba sa anemijom i HBB koje nisu na dijalizi ili se ne liječe peritoneumskom dijalizom predlaže se započinjanje terapije gvožđem ako (2D):
• feritin <100 ng/ml (<100 mg/l) i zasićenost transferina (TSAT) <40%, ili
• feritin ≥100 ng/ml (≥100 mg/l) i <300 ng/ml (<300 mg/l), i TSAT <25%.
Preporuka 2.4: Kod osoba sa anemijom i HBB koji se ne liječe hemodijalizama, a kod kojih se započinje terapija gvožđem, predlaže se upotreba oralnog ili intravenoznog gvožđa na osnovu vrijednosti i preferencija osobe (2D).
Praktična preporuka 2.2: Kod osoba sa HBB liječenih gvožđem, preporučuje se obustaviti davanje gvožđa ako je feritin ≥700 ng/ml (≥700 mg/l) ili TSAT ≥40%.
Praktična preporuka 2.5: Kod osoba sa HBB liječenih gvožđem, razumno je testirati hemoglobin, feritin i TSAT svaka 3 mjeseca za one koji nisu na dijalizi ili se liječe peritonealnom dijalizom i svakog mjeseca za one koji se liječe dijalizom.
Praktična preporuka 2.8: Kod osoba sa HBB liječenih gvožđem, razmotriti privremeno obustavljanje terapije gvožđem tokom sistemske infekcije.
Praktična preporuka 2.11: Kod osoba sa HBB i teškim nedostatkom gvožđa (feritin <30 mg/l i TSAT <20%), ali bez anemije, razmotrite liječenje oralnim ili intravenskim gvožđem.
