Aktivin i inhibin

Aktivin i inhibin su dva usko povezana proteinska kompleksa koji imaju suprotne biološke efekte. AKTIVIN forsira biosintezu i sekreciju polnih hormona i učestvuje u regulaciji menstrualnog ciklusa. Pored navedenih, postoje mnoge funkcije koje se takođe pripisuju aktivinu, kao što su: proliferacija, diferencijacija, apoptoza, metabolizam, homeostaza, imunološki odgovor, rana korekcija endokrine fun­kcije. Suprotno aktivinu koji reguliše sintezu FSH hormona, inhibin zaustavlja taj proces. Danas veoma važnu ulogu u dijagnostičkom praćenju raznih kliničkih stanja i biološkom markiranju tumorskih promjena pripisujemo inhibinima.

STRUKTURA

AKTIVIN je dimerni molekul. Sastoji se od dvije identične ili vrlo slične beta-subjedinice. Inhibin je, takođe, dimer kojem je prva komponenta beta-subjedinica, veoma slična ili identična beta-podjedinici u aktivinu. Međutim, za razliku od aktivina, druga komponenta inhibin dimera jeste alfa- podjedinica i strukturno je slična čitavoj porodici TGF-(3 proteina (beta-superfamilija transformacionog fak­tora rasta), koje se nalaze kod Antimilerovog hormona, koštano-morfogenetskih proteina, kao i različitih faktora rasta.

AKTIVIN I INHIBIN dimerne su strukture, a dimeri su međusobno povezani jednim disulfidnim mostom. Oba su nastala iz porodice srodnih gena i proteina, ali se razlikuju u svojim podjedinicama. U tabeli je prikazan sastav kompleksa dimerne strukture inhibina i aktivina.

Alfa i beta podjedinica imaju 25% strukturalne sličnosti, a varijante beta-podjedinice imaju čak 65% sličnog niza. Kod sisara su opisane čak četiri beta-podjedinice i to su: aktivin ß, aktivin ßB, aktivin ßC i aktivin ßE . Aktivin ß i ßB identični su dvijema subjedinicama kod inhibina. Kom­binacijom različitih subjedinica dobijamo aktivin A, aktivin AB, aktivin BiH itd. Opisani su i razni heterodimeri. Subjedinice su povezane kovalentnim disulfidnim vezama. ßC subjedinica u stanju je da formira heterodimer sa ß ili ßB subjedinicama, ali nije u mogućnosti da dimerizuje sa inhibinom a.

FUNKCIJA

AKTIVIN se sintetiše u gonadama, hipofizi, placenti, kao i drugim organima i ima višestruki značaj:

•U folikulima jajnika aktivin povećava nivo FSH-a i FSH indukovanu aromatizaciju. Ovaj hormon učestvuje u sintezi androgena i potpomaže dejstvo LH-a u jajniku i testisu. Kod muškaraca aktivin poboljšava spermatogenezu.

•Dejstvo aktivina ispoljava se i na povredama kože. Aktivin u epidermu kod transgenih miševa poboljšava zarastanje rana i podstiče formiranje ožiljka. Njegovo djelo­vanje i zarastanje rana objašnjeno je preko podsticanja morfogeneze keratinocita i stromalnih ćelija na dozno za­visan način.

•Aktivin reguliše morfogenezu i obnavljanje pros­tate, pluća, a naročito bubrega. On povećava nivo kolagena sugerišući da aktivin djeluje kao snažan aktivator fibroblasta.

•Nedostatak aktivina tokom intrauterinog razvoja rezultira razvojem neuralnih defekata.

INHIBIN i kod muškaraca i kod žena inhibira lu­čenje FSH-a i produkciju GNRH hormona iz hipotalamusa. Međutim, taj mehanizam se razlikuje među polovima:

Kod žena: Inhibin se sintetiše u gonadama (granuloza ćelije jajnika), hipofizi, placenti i drugim organima. FSH stimuliše izlučivanje inhibina iz granuloza ćelija folikula jajnika. Zauzvrat, inhibin potiskuje FSH.

•Inhibin B dostiže vrhunac sredinom folikularne faze, a drugi pik ostvaruje u ovulaciji

•Inhibin A dostiže pik sredinom lutealne faze.

Inhibin umanjuje sekreciju GNRH-a i poboljšava izlučivanje insulinu sličnog faktora rasta-1 (IGF-1). Kvantitet i kvalitet smanjuju se tokom reproduktivne dobi, što ima za posljedicu postupno slabljenje sinteze inhibina B i opadanje koncentracije u serumu. Manjak inhibina B smanjuje spo­sobnost inhibicije lučenja FSH-a iz hipoize, što dovodi do preuranjenog porasta FSH-a pri kraju ciklusa. Time se skraćuje luteinska faza (dio ciklusa nakon ovulacije), što utiče da menstruacijski ciklusi postaju sve kraći. Skraćena lutein-ska faza ujedno znači smanjenu mogućnost zadržavanja trudnoće.

Dokazano je da žene s redovnim menstruacijskim ciklusima imaju 10-ak puta veći broj primodijalnih folikula nego žene sa neredovnim menstruacijskim ciklusima, odnosno da kasnije ulaze u menopauzu. Iako se na početku menstruacijskog ciklusa nekoliko folikula pokreće iz ovarijskog pola, obično većina njih nazaduje u razvoju (atrezija). Izuzetak je dominantni folikul čiji su receptori na granuloznim ćelijama najosjetljiviji za djelovanje FSH-a. Razvoj dominantnog folikula praćen je intenziviranjem sinteze estradiola i inhibina. Inhibini djeluju kao parakrini (lokalni) glasnici među ćelijama jajnika. Kako raste dominantni folikul, započinje LH-stimulacija androgena u „theca” ćelijama jajnika, a oni su važni i kao prekursori estrogenih hormona. U ranoj folikularnoj fazi inhibin B se u serumu nalazi u mjerljivoj koncentraciji, a najveću vrijednost dostiže pri kraju folikularne faze, kada počinje opadati aktivnost FSH-a u cirkulaciji. Važna uloga inhibina B jeste da omo­gućava monoovulacijski ciklus time što inhibira dalju aktivnost FSH-a, neposredno prije izdvajanja dominantnog folikula od ostalih rastućih folikula. Time se zapravo održava evolucijska ravnoteža kojom se sprečavaju višestruke tru­dnoće u ljudskoj populaciji. Od sredine prema kraju men­strualnog ciklusa, tokom luteinske faze, dolazi do pada koncentracije inhibina B u serumu.