Acne Vulgaris: Novosti u patogenezi i terapeutske perspektive (II)

akneP.ACNES I INFLAMACIJA

    P.acnes luči lipaze, faktore hemotaksije, metaloproteaze i porfirine. Svi interreaguju sa molekularnim kiseonikom stvarajući toksične, redukovane kiseoničke vrste i slobodne radikale, koji uzrokuju oštećenje keratinocita. Oni takođe obezbjeđuju P.acnes  proinflamatornom energijom koja prelazi od sojeva Streptokoka i Stafilokoka.

        P.acnes reaguje sa markerima urođenog imuniteta kao što su toll-like receptori ( TLR), antimikrobijalni peptide (AMP), proteazom aktivirani receptori ( PAR) i matriks metaloproteinaze (MMP).

Prolongirana aktivacija urođenog imuniteta, održavana produkcijom citokina na mjestu zapaljenja  (in situ) je jedan od mehanizama koji mogu igrati ulogu u hroničnoj evoluciji akneičnih lezija, ali ne i jedini. Stečena ili genetska anomalija u aktivaciji nekih od markera urođenog imuniteta (“up “ ili “down” regulacija) takođe može biti korak u razvoju teškog oblika akni (kod pacijenata tretiranih sa izotretinoinom).

      TLRs su transmembranski receptori urođenog imunog sistema, koji detektuju invaziju spoljašnjih patogena. Kod pacijenata sa aknama TLR-2 i TLR-4 su prekomjerno izlučeni u površnim slojevima epiderma. In vitro, proteinski ekstrakti P.acnes stimulišu ekspresiju TLR-2 i TLR-4 keratinocita, kao i TLR-2 makrofaga. Inhibicija ekspresije TLR-2 je u korelaciji sa redukcijom  sposobnosti mikroorganizama da stumulišu keratinocitnu sintezu IL-8 i monocitnu produkciju IL-8 I IL-12. Takođe je dokazano da su imunomodulatorni efekti P.acnes izazvani funkcijom TLR-9 i da je za njihov nedostatak zbog mijeloidne diferencijacije odgovoran genski (MyD88) mehanizam zavistan od učešća TLR-2 ili TLR-4.

        AMPs su proteini niske molekularne težine sa jakom antimikrobijalnom aktivnošću protiv bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija. Sintetišu ih epitelijalne ćelije u prisustvu različitih bakterijskih antigena i inflamatornih citokina. Diferentovene su različite klase, kao defenzini i katelicidini. U aknama djeluju vezujući se za proinflamatorne vrste koje luče bakterije  (lipoteihoična kiselina) inhibirajući sekreciju proinflamatornih citokina ( TNF alfa, IL-1). Prekomjerna ekspresija beta-defenzina 1 i 2 pronađena je u akneičnim lezijama in vivo.

        PAR . Kultura P.acnes aktivira PAR-2 u humanim keratinocitima in vitro.

      Inflamatorni citokini. Kroz aktivaciju  TLRs, PARs i antimikrobijalnih peptida, P.acnes reguliše sekreciju različitih proinflamatornih citokina ( IL-1alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-alfa) od strane humanih keratinocita, sebocita i makrofaga i jako aktivira inflamazome humanih perifernih neutrofila.

        MMP. U in vitro uslovima, P.acnes indukuje MMP-9 ekspresiju u humanim keratinocitima. P.acnes stimuliše proMMP-2 ekspresiju kroz tumor nekrozis faktor alfa u dermalnim fibroblastima, dok Doxycicline inhibira ekspresiju proMMP-2 indukovanu od strane P.acnes. Proliferacija P.acnes u akneičnim lezijama idukuje MMP sekreciju izazivajući rupture folikula i širenje inflamacije u dermis.

 

P.ACNES I HUMORALNI IMUNITET

Nijedna od navedenih studija nije otkrila ništa novo u vezi uloge humoralnog imuniteta u zapaljenjima kože injiciranim P.acnes i njegovom kapacitetu aktiviranja C3 komplementa: pacijenti sa aknama imaju viši (povišen) nivo antiP.acnes IgG At u serumu od zdravih ljudi i taj nivo koreliše sa jačinom oboljenja. Takođe, ovi pacijenti imaju i viši nivo različitih citokina.

 

 P.ACNES I ĆELIJSKI IMUNITET

CD4+ T ćelije i makrofagi infiltriraju okolne zdrave folikule u papilarnom dermu pacijenata oboljelih od vulgarnih akni. Ta infiltracija je povezana sa prekomjernom ekspresijom inflamatornih markera i humanih leukocitnih antigena-DR u vaskularnom endotelijumu sugerišući reakciju IV tipa preosjetljivosti. Ipak, direktna veza između ćelijskog imuniteta i vulgarnih akni nije pronađena.

      U skladu sa svojim proinflamatornim karakteristikama, P.acnes napadaju keratinocite i sebocite.

        P.acnes je izolovan iz komedona. Interleukin 1 (IL-1) pomaže formiranje komedona i P.acnes  produkuje IL-1 i stimuliše keratinocitsku sekreciju IL-1, participirajući u stvaranju komedona. Istraživanjima je potvrđeno da P.acnes učestvuje u indukciji proliferacije keratinocita i modulaciji diferencijacije. P.acnes stimuliše produkciju sebuma  preko kortikotropinrilizing hormon receptora (CRH-receptor)povećavajući lipogenetsku aktivnost humanih sebocita.

 

TERAPEUTSKE PERSPEKTIVE

Razumijevanje patofizioloških mehanizama vulgarnih akni, posebno novosti u smislu uloge P.acnes nudi nove perspektive u razvoju inovativnih tretmana!

Target terapija protiv receptora prirodnog imuniteta (TLR i PAR)

Topikalni i sistemski retinoidi,kao i sistemski cink glukonat moduliraju ekspresiju TLR keratinocita ili monocita, nikotinamid modulira TLR indukujući smanjenje IL-8. Sinergistički efekat benzoil peroksida i adapalena utiče na ekspresiju TLR2 keratinocita.Dakle, nova klasa topikalnih ili sistemskih lijekova usmjerena specijalno na TLRs I PARs može biti efikasna za inflamirane akneične lezije.

     AMP

Mnogi tipovi AMP, kao što su defenzini i katelicidini su pod terapijskom procjenom. Cathelicidin-BF je purifikovani ekstrakt zmijskog otrova sa jakom antibakterijskom aktivnošću protiv P.acnes i Staphylococcus epidermidis. Omiganon je sljedeći sintetski AMP pentahydrochloride otkriven za prevenciju infekcija unešenih kateterom, ali i za acne rosacea. Epigallocatechin-3-Gallate je glavni polifenol iz zelenog čaja koji može uticati na akne modulacijom intraćelijskih molekularnih ciljeva i inhibicijom P.acnes.

   VAKCINE

Bazirana na prisustvu IgG obloženih bakterija u komedonima akneičnih pacijenata i anti P.acnes antitijelima, naučnici su započeli istraživanja vakcina protiv P.acnes infekcija.

Jedan od glavnih problema vezan za P.acnes vakcinaciju je identifikacija najboljeg cilja za vakcinu :

  • P.acnes egzocelularni enzimi
  • Frakcije ćeliskog zida/membrane , kao što su šećeri ili karbohidrati
  • Proteini vezani za membranu kod akneičnih pacijenata

Prva generacija vakcina je proizvedena upotrebom inaktivirane cijele bakterije i adminstrirana intranazalno kod miševa.

Drugi pristup je bio ciljanje na specifični protein P.acnes. Prvi ciljani protein je bio membranski protein sijalidaza. Takođe su za istraživanja korišteni miševi. Drugi ciljani protein je bio CAMP faktor.

Na nesreću, u svim ne kliničkim ispitivanjima vakcine protiv vulgarnih akni akneične promjene su se ponovo pojavile bez obzira na generaciju anti P.acnes antitijela.

        Dakle, za sada se zasigurno može zaključiti da, posmatrajući keratinocite i lojne žlijezde pilosebacealne jedinice, P.acnes igra dominantnu ulogu u ranom retencionom stadijumu akni, uporedo sa razvojem hiperseboreje i stvaranjem komedona. Proinflamatorne karakteristike P.acnes ciljaju različite molekule urođenog imuniteta, a različiti tipovi P.acnes mogu proizvesti različite tipove mikrobioma kože. Tako se dolazi do saznanja o korelaciji jačine vulgarnih akni i vrste mikrobioma kože.

        Novo razumijevanje uloge P.acnes u patogenezi vulgarnih akni otvara nove perspektive za razvoj novih tretmana.

 

Piše: Dr Olivera Simić-Kovačević,

spec. dermatovenerolog, PZU “ Dr Kovačević” Budva