Prof. dr sc. med. Bogdan Pajović
Univerzitet Crne Gore – Medicinski fakultet Podgorica
Uzroci postanka
Uzrok raka prostate još nije poznat. Epidemiološke studije ukazuju na to da različiti faktori mogu biti značajni za njegovu pojavu i da oni počinju relativno rano u toku života, ispoljavajući zatim neprekidno svoje dejstvo. Eksperimentalna i klinička ispitivanja pokazuju da u razvoju raka prostate djeluju dvije vrste faktora. Faktori “inicijacije” izazivaju “malignu transformaciju” epitela žljezdanih meškova i izvodnih kanalića prostate. Pod dejstvom faktora inicijacije nastaju od normalnih ćelija “maligne” (zloćudne) ćelije, koje imaju sposobnost neograničenog razmnožavanja, invazije normalnih tkiva i sposobnost metastaziranja. Faktori inicijacije nažalost još nisu tačno poznati. Bolje su proučeni “faktori promocije” koji stimulišu već stvorene kancerske ćelije na ubrzan rast. U faktore promocije (rizika) spadaju: muški polni hormoni, nasljedna sklonost, način ishrane, uticaji spoljašnje sredine, a možda i neki virusi.
Genetička dispozicija označava nasljednu sklonost ka pojavi raka prostate, kao što je dokazano i za neke druge tumore, prenosioci nasljednih organa su tzv. hromozomi, koji se nalaze u jezgru ćelije. U ćelijama čovjeka nalazi se 46 hromozoma, od kojih su dva (X i Y hromozom) važni za određivanje pola individue. Hromozomi se sastoje od manjih bioloških jedinica, koji se zovu geni. Pojedini geni ili grupe gena prenose određene nasljedne osobine (boja očiju, građa tijela i druge tjelesne osobine). Otkriveni su i geni koji utiču na pojavu nekih formi raka. Postoje dvije grupe ovih gena. Geni koji kontrolišu normalne procese sinteze proteina zovu se “proto-onkogeni”, a njihove abnormalne varijante koje dovode do maligne transformacije ćelija zovu se “onkogeni”. Drugu grupi čine tzv. “geni supresori tumora”, koji normalno spriječavaju pojavu tumora. Inaktivacija supresorskih gena dovodi do pojave kancerskog rasta. Kratko se može reći da aktivacija onkogena ili inaktivacija “tumor-supresornih gena” može biti odlučujući faktor za razvoj karcinoma.
Normalne ćelije prostate mogu biti izložene stalnim ili ponovljenim uticajima, koji izazivaju oštećenje genoma (skup svih gena), što stimuliše “neoplastičnu transformaciju” ćelija. Ovo oštećenje genoma može biti izazvano raznim faktorima sredine, u koje spada i nepravilna ishrana. I poremećaj inaktivacije različitih kancerogenih materija može biti uzrok oštećenja genoma. Genetičke abnormalnosti nastaju i zbog mutacije (abnormalne promjene) nekih gena. Mutacije su promjene gena koje omogućavaju sintezu abnormalnih proteina, što mijenja funkciju oboljelih ćelija, koje više ne podležu normalnim regulatornim uticajima u tijelu.
Većina ovih mutacija su stečene, tj. one nastaju u toku života. Rjeđe su mutacije određenih gena naslijeđene i čine osnovu za nasljednu (hereditarnu) formu karcinoma. Kao posljedica ovih mutacija nastaje aktivacija proto-onkogena u aktivne onkogene ili dolazi do inaktivacije gena supresora tumora. Većina karcinoma prostate ispoljava oštećenje “somatskog” (tjelesnog) genoma, koje se, međutim, razlikuje od slučaja do slučaja. Oksidativno oštećenje genoma može biti izazvano zapaljenskim procesima, jonizujućim zračenjem, steroidnim hormonima, raznim toksinima i sastojcima ishrane. Organizam je, znači, izložen dejstvu različitih karcinogenih uticaja, čija inaktivacija može biti poremećena različitim mehanizmima.
Naša današnja znanja o genetičkim poremećajima kod muškaraca sa karcinomom prostate su relativno oskudna. Analize genetičkog materijala ukazuju da su abnormalnosti hromozoma 8, 10 i 16 udružene sa inicijacijom karcinoma prostate. Mutacija gena je takva promjena koja se kasnije ispoljava promjenom određenih svojstava kod potomaka. Mutacija p53 gena, koji je inače jedan od poznatih “tumor-supresornih gena” opisana je i u ćelijama karcinoma prostate i njegovih metastaza. Ovo potvrđuje da su specifični geni značajni za karcinogenezu u prostati.
Hereditarni karcinom prostate je vrsta karcinoma koji nastaje zbog nasljeđivanja naročitog gena, lokalizovanog na hromozomu 1. Zbog ove lokalizacije ovaj gen je poznat kao HPC 1. Nasljedni karcinom prostate srećom nije čest. Na hereditarnu formu otpada samo 9% ukupnog broja karcinoma prostate. Karakteristično je da se hereditarni karcinom javlja u relativno mladim godinama. Gotovo 1/2 muškaraca sa hereditarnim karcinomom prostate ima manje od 55 godina u vrijeme dijagnoze. Takođe je karakteristično da 1/3 muških članova u porodici, čiji jedan član ima hereditarni karcinom, nosi ovaj specifični gen (HPC 1). U ovakvim porodicama može da oboli veći broj muških članova u relativno mlađem uzrastu. Ova nasledna forma raka je međutim rijetka.
Pored gena lokalizovanog na hromozomu 1 nađen je i lokus (mjesto) prijemčivosti na X hromozomu. I neka ranija ispitivanja ukazivala su na moguću nasljednost karcinoma prostate vezanu za X hromozom. I u novije vrijeme ispitivanje 360 porodica sa karcinomom prostate (SAD, Finska, Švedska) pokazalo je da oko 16% bolesnika sa karcinomom prostate ima abnormalni gen na X hromozomu.
Na nasljednu sklonost nekih bolesnika ukazuje i pojava tzv. “porodične forme” karcinoma prostate. Termin “familijarni karcinom” se upotrebljava kada 2 bliska člana porodice (otac i sin ili 2 brata) imaju karcinom prostate. Rizik od razvoja karcinoma prostate je 2-3 puta veći kod muškaraca čiji su otac ili brat imali ovaj karcinom. Rizik je nešto manji (1,7 puta) ako je muški rođak u drugom stepenu srodstva (djeda, ujak ili stric) imao karcinom prostate. Rizik je, međutim, 8 puta veći ako su od karcinoma bolovala dva muška rođaka, jedan u prvom, drugi u drugom stepenu srodstva. Muškarci iz ovakvih porodica treba da se redovno pregledaju 2 puta godišnje već poslije 40. godine života, zato što se “familijarna forma” karcinoma javlja u mlađim godinama (prosječno 55 godina), nego u opštoj populaciji (prosječno 70 godina). Abnormalni geni nasleđuju se kao dominantno svojstvo. Ipak se može reći da su genetičke abnormalnosti kao uzrok karcinoma prostate rijetke. Nikakve genetičke abnormalnosti nijesu nađene kod više od 3/4 bolesnika.
Brojni podaci ukazuju na značaj rasnog faktora. Karcinom prostate je znatno češći kod bijele rase (oboli 20-40 muškaraca od 100.000 muškaraca, godišnje), nego kod žute rase. Tako je karcinom prostate relativno rijedak kod muškaraca u Japanu (4-10 na 100.000 muškaraca godišnje), u Indiji (6 na 100.000) i Kini (15 na 100.000), Singapuru i Hong-Kongu (5 na 100.000). U SAD je učestalost kliničkog karcinoma prostate dva puta veći kod crnih nego kod bijelih Amerikanaca, a kod ovih je 2 puta veći nego kod Japanaca koji žive u SAD. Rizik od karcinoma prostate iznosi oko 10% za Afro-Amerikance, a samo 5% za bijele Amerikance. Karcinom prostate javlja se kod crnih Amerikanaca u relativno mlađem uzrastu i ima veći maligni potencijal, veću smrtnost i lošiju prognozu nego kod bijelih Amerikanaca. Svi ovi podaci ukazuju na značaj rasnog i etničkog faktora za pojavu karcinoma.
Odavno se sumnja da hormoni imaju uticaj na postanak i dalji razvoj raka prostate, ali su dokazi u prilog ovom mišljenju više indirektne prirode. Poznato je da evnusi (muškarci kastrirani prije puberteta) ne oboljevaju od raka prostate. Isto važi i za evnuhoide, muškarce kastrirane u mlado adultno doba. To može međutim biti posljedica slabe razvijenosti žljezdanog epitela zbog nedostatka muških polnih hormona (androgena), tako da faktori odgovorni za postanak raka prostate nemaju osjetljivu podlogu za svoje dejstvo.
Značajno je da se pubertet sa zakašnjenjem javlja kod muškaraca koji kasnije obolijevaju od raka prostate. Rak prostate je češći kod muškaraca koji u toku života ispoljavaju veću seksualnu aktivnost, uz sklonost ka promiskuitetu. Kao uzrok se pominje poremećaj metabolizma polnih hormona, pri čemu nastaju kancerogene materije, ali ova hipoteza do sada nije dokazana. Poznata je velika zavisnost raka prostate od prisustva normalnih količina androgena. U njihovom prisustvu rast raka prostate je mnogo brži nego ako se njihov nivo značajno smanji, što se koristi u svrhu liječenja. Povećan nivo ženskih polnih hormona (estrogena) usporava razvoj raka prostate. Kod bolesnika sa cirozom jetre rak prostate se rijetko javlja zbog visokog nivoa estrogena u cirkulaciji, koje u nedovoljnoj mjeri neutrališe bolesna jetra.
I ako nema dokaza da hemijske materije djeluju kao izazivači raka prostate (karcinogeni agensi) ili kao pomažući faktori za razvoj tumora (kokarcinogeni) zapaženo je da su izvjesne profesije udružene sa većim rizikom. Rizik od pojave raka prostate veći je kod radnika u tekstilnoj industriji, industriji gumenih proizvoda, kod štampara i radnika izloženih dejstvu kadmijuma. Neki su našli veću učestalost raka prostate u gradovima, što pripisuju zagađenju vazduha. Drugi su našli veću učestalost kod zemljoradnika pod dejstvom materija koje upotrebljavaju u poljoprivrednoj proizvodnji (sredstva protiv štetočina, sredstva za fertilizaciju). Uživanje alkohola i duvana nema uticaja na pojavu oboljenja. Ipak je zapažena nešto češća pojava kod jakih pušača (preko 40 cigareta dnevno).
Moguće je da neki virusi igraju ulogu u pojavi raka prostate, ali direktnih dokaza nema. U tkivu prostate utvrđene su elektronskom mikroskopijom virusne čestice, ali njihov uzročni značaj nije dokazan. Izgleda da način ishrane može da ima izvjestan uticaj. Niska učestalost raka prostate u Japanu nije uslovljena samo rasnim osobinama, već i načinom ishrane, u kojoj preovladava riblje meso, zeleno i žuto povrće, bogato vitaminima C, E i A. Među japanskim emigrantima u SAD raste učestalost raka prostate, kada tamo prihvate uobičajenu ishranu bogatu životinjskim mastima, mesom, jajima i uljima. Visok sadžaj životinjskih masnoća može da utiče na metabolizam holesterola i steroidnih hormona. Pri spremanju mesa nastaju neke materije (nitrozoamini) koji imaju kacerogeno dejstvo.
Iz svega se može zaključiti da za pojavu raka prostate nije odgovoran samo jedan faktor, već više njih. Kompleksno dejstvo više raznih materija koje treba da djeluju određeno vrijeme i u određenoj količini je vjerovatno potrebno za pojavu raka prostate. Koje su to materije i tačan način njihovog dejstva još nije poznat.
Tkivno porijeklo
Najveći dio žljezdanog tkiva prostate čine svojstvene žlijezde koje su raspoređene koncentrično oko uretre u vidu potkovica, u tzv. perifernoj zoni. Drugu, manju grupu žlijezda čine “unutrašnje žlijezde” koje se nalaze u vezivnom tkivu ispod sluzokože uretre (periuretralne žlijezde) i u tzv. prelaznoj zoni. Rak prostate se razvija od žljezdanog epitela (pokrovnih ćelija) spoljasnjih žlijezda, rjeđe u drugim djelovima prostate. Proučavanje distribucije raka unutar prostate pokazalo je da 68% nastaje u perifernoj zoni, 24% u prelaznoj zoni, a samo 8% u centralnoj zoni. Rak u prelaznoj zoni otkriva se obično transuretralnom resekcijom i često daje utisak da se razvija unutar tkiva adenoma. Ovi tumori imaju ćelije koje podsjećaju na normalne žljezdane ćelije (dobro diferencirani rak) i obično se nalaze u granicama prelazne zone. I prvi začeci adenoma razvijaju se u vidu ekspanzivnih nodula (rastućih čvorića tkiva) u prelaznoj zoni, pa se postavlja pitanje njihovog odnosa. Ranije se smatralo da rak u ovoj zoni najvjerovatnije nastaje iz komprimovanih i atrofičnih žlijezda van ekspanzivnih nodula adenoma. U mnogim slučajevima nađen je razvoj unutar hiperplastičnih nodula adenoma. Na bazi ovih nalaza McNeal (1988) smatra da čak jedna polovina karcinoma u prednjem dijelu prostate predstavlja malignu transformaciju tkiva adenoma.
Mnogi ispitivači nijesu našli direktnu vezu između BPH i karcinoma prostate. Adenom i karcinom prostate nijesu manifestacije istog patološkog procesa, već su dva nezavisna oboljenja, koja mogu postojati istovremeno ili sukcesivno kod istog bolesnika. Poslije hirurškog odstranjenja adenoma više godina kasnije može se razviti karcinom u preostalom tkivu periferne zone prostate. Rizik od naknadnog razvoja karcinoma poslije adenektomije je međutim mali.
Nije utvrđeno da se klinički karcinom češće razvija kod muškaraca sa adenomom, u poređenju sa kontrolnim osobama iste starosti bez adenoma prostate.
Biološki potencijal raka prostate
Uopšteno govoreći postoje dva tipa raka prostate. Jedan je biološki aktivan i relativno brzo se manifestuje kliničkim znacima bolesti u vidu lokalnog rasta, zahvatanja susjednih organa ili razvoja metastaza. Metastaziranje ja karakteristično za zloćudne tumore, a sastoji se u širenju putem krvotoka i limfotoka u obližnje ili udaljene djelove tijela. Maligni (zloćudni) tumori prodiru u krvne i limfne sudove, čak i u stadijumu kada su tako mali da ne izazivaju nikakve bolesne pojave. Nosilac takvih tumora osjeća se u početku još uvijek kao i svaka zdrava osoba, a otkrivanje njihovog postojanja u tijelu nije moguće metodama kojima raspolaže savremena medicina. Mikroskopska i sitna ognjišta latentnih karcinoma ne pipaju se pri pregledu prostate, niti se vide pri ultrazvučnom pregledu. Često, mada ne uvijek, pregled krvi pokazuje povećan nivo PSA (više od 3 ng/ml), koji ukazuje na mogućnost postojanja latentnih karcinoma u prostati.
Pošto i druga oboljenja mogu izazvati povećanje nivoa PSA, za njihovo razlikovanje služi biopsija prostate.
Tek kasnije kada primarni tumor dovoljno naraste ili kada narastu njegove metastaze javljaju se klinički znaci bolesti. Srećom, ovo se ne dešava često, već po pravilu pojavi metastaza prethodi faza lokalnog razvoja raka, kada je moguće njegovo uspjesno liječenje.
Širenje raka prostate kroz krvne sudove (hematogeno metastaziranje) omogućava razvoj ogranka tumora u raznim organima. Najčešće su zahvaćeni kosti karlice i krsno-slabinskog dijela kičme, butne kosti i rebra, ali su metastaze moguće i u drugim kostima. Od unutrašnjih organa najčešće su metastaze u plućima, jetri i bubrezima, dok su rijetke u mozgu. Razume se da razvoj metastaze otežava liječenje bolesti i zahtijeva često primjenu komplikovanih metoda liječenja.
Drugi tip raka prostate je dugo latentan u vidu “uspavanih” ognjišta raka, koja ne pokazuju biološku aktivnost. Kod ovih osoba nema kliničkih znakova bolesti, a prostata je pri pregledu normalna ili pokazuje promjene u smislu adenoma. Ovaj biološki inaktivan oblik raka prostate otkriva se slučajno, pri mikroskopskom pregledu tkiva dobijenog operacijom ili pri obdukciji poslije smrti iz drugih razloga. Ovaj tip raka može godinama da postoji u prostati, bez ispoljavanja osobina zloćudnog tumora (lokalna invazija i metastaziranje). Zato nalaz ognjišta raka u prostati nema uvijek zloćudni značaj.
Add comment