Da li su gastrointestinalne neuroendokrine neoplazije zaista toliko rijetke?

0
255

Prof. dr Brigita Smolović

Klinički centar Crne Gore

 

Neuroendokrine neoplazije (NEN) potiču od ćelija difuznog neuroendokrinog sistema u bilo kom dijelu organizma. Oslobađaju ili neoslobađaju bioaktivne supstance, te mogu biti funkcionalne ili nefunkcionalne. Eksprimiraju na površini ćelije peptidne receptore (~80% gastrointestinalnih NEN eksprimira sandostatinske receptore, SSTR2 podtip), što je od koristi za dijagnostiku i ciljnu terapiju.

Za razliku od malignih neoplazmi koje imaju plato u incidenci, incidenca NEN je povećana pet puta u proteklih 30 godina (prema najnovijim podacima iznosi pet na 100.000 godišnje). Kada govorimo o gastrointestinalnim NEN, najveći porast je zabilježen kod želudačnog i rektalnog, a najmanji porast kod NEN tankog crijeva, koji ima jednako visoku incidencu.

Tačan razlog za porast incidence nije poznat, ali uključuje: unapređenje dijagnostičkih mogućnosti, unapređenje klasifikacije, povećanje svjesnosti o NEN-u među kliničarima i patolozima, promjenu u populacijskoj demografiji, ali i stvarni porast u incidenci.

Slična je zastupljenost kod osoba muškog i ženskog pola – M:Ž=1,08–1,5:1. Najčešće se javljaju u starosnoj dobi 50–70 godina (~65 godina).

Klinička prezentacija gastrointestinalnih NEN je veoma različita. Brzo progresivni – rijetko; indolentni – često, te kao prvu manifestaciju bolesti možemo imati simptome i/ili znakove metastaza u jetri ili simptome i/ili znakove subokluzije (ileus ili invaginacija) kod primarne lokalizacije u tankom crijevu. Skoro polovina NEN je uznapredovala pri postavljanju dijagnoze (regionalno širenje 22.4%, udaljene metastaze 26.3%), sa znatno lošijim petogodišnjim preživljavanjem: kod regionalnog širenja u trenutku postavljanja dijagnoze 65%, a kod udaljenih metastaza 27%.

Klinička slika zavisi od lokalizacije (rasta i širenja tumora i metastaza – lokoregionalno (limfne žljezde, mezenterijum) i u jetri, a rjeđe: peritoneum, pluća, kosti), biološkog ponašanja: agresivnosti (uglavnom sporo rastu, ali su svi potencijalno maligni) i funkcionalnosti (oko 50% su „funkcionalni“ – sekretorni), te može doći do pojave specifičnih kliničkih sindroma. Najčešći je karcinoidni sindrom. Za nastanak karcinoidnog sindroma odgovorne su hepatične metastaze, zato što luče veliku količinu medijatora direktno u sistemsku cirkulaciju. Primarni tumor ga rijetko izaziva. Pacijent sa karcinoidnim sindromom ima brojne simptome – sistemske manifestacije. Najkarakterističniji su: flaš – napad crvenila lica (63%–94%) i dijareja (68%–84%), međutim, javlja se i abdominalni bol (10%–55%), bronhospazam – napadi gušenja i zviždanja (3%–19%), cijanoza (18%). Karcinoidna bolest srca (promjene na zaliscima “desne strane” srca) nastaje u 14%–41% pacijenata. Može se javiti i dermatitis, artritis, teleangijektazije, pojačano znojenje, gubitak u tjelesnoj težini.

Obzirom na sve pomenuto, različite su diferencijalne dijagnoze: upalne bolesti crijeva – ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest, sindrom iritabilnog crijeva, intoleracija hrane, hronična obstruktivna bolest pluća, astma, menopauza, psihijatrijska oboljenja, druga stanja. Tako da je početna dijagnoza NEN najčešće bila “pogrešna”. Klinička slika simptomatskih NEN imitira ova druga učestalija oboljenja, te su ljekari ranije više razmišljali upravo o ovim učestalijim oboljenjima. Zbog povećane svjesnosti kako kliničara, tako i patologa, kao što je ranije istaknuto, za NEN se više ne bi smjelo reći da su bolest na koju se još rjeđe misli. Danas se postavlja i pitanje, da li su zaista i toliko rijetke? Međutim i dalje od pojave prvih simptoma do postavljanja ispravne dijagnoze u prosjeku prođe 5-7 godina!

Zato je sistemski pristup dijagnozi NEN neophodan. Poslije anamneze i kliničkog pregleda biohemijski markeri su od velike koristi. Njih možemo određivati u: serumu, urinu, tkivu.

U kliničkoj praksi u serumu se najčešće koristi mjerenje koncentracije hromogranina A (CgA).  Mjerenje koncentracije CgA ima dijagnostičku i prognostičku korist. Važan je tumorski marker za postavljanje dijagnoze (85% senzitivnost, 96% specifičnost), ali još važniji za praćenje uspješnosti liječenja (senzitivniji od radiologije u praćenju progresije) i relapsa u ranom stadijumu. Međutim, različiti su izazovi u testiranju CgA. Posebno bih istakla da druga stanja/uzimanje različitih ljekova uzrokuju visok CgA: korišćenje inhibitora protonske pumpe, hronični atrofični gastritis, oštećena bubrežna funkcija, ali i brojna druga … Tako da povećan nivo CgA nije specifičan za NEN – odnosno imati povećan CgA ne znači da se ima NEN. Testirati u slučaju osnovane sumnje na NEN, svakako da, ali dijagnozu NEN bi trebalo potvrditi vizualizacionim metodama – imaging-om i PH verifikacijom. Tkivo/uzorak NEN-a za dijagnostičku analizu dobija se biopsijom primarnog tumora ili metastaza (jetra, limfni čvor) ili hiruškom resekcijom tumora.

Od imaging metoda za gastrointestinani NEN koristi se: multidetektor CT (MDCT) skeneri, magnetna rezonaca (MR), scintigrafija somatostatinskih receptora (oktreoscan) zahvaljući ranije istaknutoj činjenici da ovi tumori na površini eksprimiraju somatostatinske receptore.

Ezofagogastroduodenoskopija i kolonoskopija su zlatni standard za dijagnostiku NEN koji su lokalizovani u gornjem i donjem djelu gastrointestinalnog trakta. Od novih metoda za detekciju NEN lokalizovanih u tankom crijevu, a da nisu radiološke metode, od velike koristi je bežična video kapsula (VCE) i double-balloon enteroskopija. Razlikuju se između ostalog i po mogućnosti izvođenja biopsije, a samim tim i patohistološke analize, koja je kao što smo istakli, neophodna za postavljanje dijagnoze NEN. Izvođenjem double-balloon enteroskopije mogu se uzeti biopsije tumora, za razliku od VCE, kojom to nije moguće.

Za neke lokalizacije kao što je gornji dio digestivnog trakta (jednjak, želudac, dvanaestopalačno crijevo) i završni dio debelog crijeva – rektum od pomoći je i endoskopski ultrazvuk.

Pozitronska emisiona tomografija (PET) je takođe od velike koristi kao dopunska metoda i naročito je bitna kod staging-a pacijenta, a nekada i kod detekcije i određivanja nepoznate primarne lokalizacije NEN-a. Jako je bitno koji obilježivač koristiti, zato što fluoro-deoksi glukoza (18F-DG) kao obelježivač ima malu mogućnost detekcije, manju od MDCT i MR.  Danas, 68Ga-DOTA-DOC/NOC/TATE pozitronska emisiona tomografija ili CT je zamjena za scintigrafiju somatostatinskih receptora i najsofisticiranija je PET metoda, ali je dostupna samo u nekoliko evropskih centara.

Citoreduktivne procedure su na prvom mjestu u tretmanu NEN. Potpuno odstranjivanje tumora je terapijski cilj, ali i kod neresektabilnog tumora palijativna/debulking hirurgija ima za cilj: zaustavljanje rasta, i/ili poboljšanje kliničkih simptoma, odnosno poboljšanje i održavanje dobrog kvaliteta života. Farmakoterapija podrazumjeva somatostatinske  analoge (većina NEN-a eksprimira somatostatinske receptore (SSTR) – ranije istaknuto), kao i hemoterapiju.  Somatostatinski analozi smanjuju hormonsku sekreciju i kontrolišu simptome; dovode do ćelijske smrti (apoptoze) i inhibiraju ćelijski rast.

Radionuklidna terapija – PRRT (peptid receptor radionuklid terapija) je tumor-target terapija/analog sandostatina+helator+radiofarmak (111In-indijum, 90Y-itrijum, 171Lu- lutecijum), za sve one pacijente koji imaju pozitivan nalaz scintigrafije somatostatinskih receptora (oktreoscan).

Za tretman metastaza u jetri dodatno se koristi radifrekvetna ablacija i embolizacija TACE-(transcatheter arterial chemoembolisation).

Zbog svega pomenutog dijagnoza i tretman NEN-a zahtjeva multidisciplinarni pristup, te je veoma važno imati oformljen Konzilijum za NEN sačinjen od specijalista različitih oblasti: endokrinolog, gastroenterohepatolog, patolog, radiolog (uključujući i specijalistu nuklearne medicine), onkolog, hirurg, što je i organizovano u Kliničkom centru Crne Gore za sve pacijente iz Crne Gore koji imaju neuroendokrine neoplazije.