Mr sc. med. Milena Dapčević, internista-hematolog
Klinički centar Crne Gore
Do danas je definisano oko 5000 rijetkih bolesti, od kojih u zbiru boluje približno 6% svjetske populacije. Iako ne postoje jedinstveni kriterijumi za proglašavanje neke bolesti rijetkom, u literaturi je opisano između 6000 i 8000 bolesti čija pojava u opštoj populaciji nije uobičajena. Za 80% ovih slučajeva se zna da postoji genetska predispozicija, odnosno genska osnova za njihov razvoj.
Generalno, za rijetke bolesti se mogu primijeniti dva osnova postulata. Prvi je da ne postoji tako rijetka bolest a da ne zaslužuje pažnju, a drugi je da rijetke bolesti jesu rijetke, ali su pacijenti sa rijetkim bolestima brojni. Ovo je potkrijepljeno činjenicama da danas imamo globalno odobren i lijek za bolest čija je prevalenca manja od 200 pacijenata, i da u Evropskoj Uniji prema statistici oko 6% osoba ima bar jednu rijetku bolest, što iznosi 30 miliona od ukupno 500 miliona koliko broji ova populacija.
Lizozomne bolesti skladištenja (LBS) spadaju u grupu metaboličkih rijetkih bolesti lizozomskog skladištenja kojih ima preko 50, a nastaju usljed nasljedne nemogućnosti razgradnje određenih šećera ili masti u tijelu. Osobama sa ovim poremećajima nedostaju važni enzimi (proteini koji ubrzavaju reakcije u tijelu) bez kojih lizozom nije u stanju da razgradi ove supstance. Lizozom se obično naziva ćelijskim reciklažnim centrom, jer prerađuje neželjeni materijal u supstance koje ćelija može koristiti.To znači da organizam ne proizvodi enzime koji su mu potrebni za razgradnju ovih supstanci na ćelijskom nivou, zbog čega dolazi do njihovog patološkog nakupljanja i razvoja lizosomske bolesti skladištenja. Iako je svaki poremećaj rezultat različitih genskih mutacija koje se pretvaraju u nedostatak enzimske aktivnosti, svi oni dijele zajedničku biohemijsku karakteristiku – svi lizozomalni poremećaji potiču od abnormalne akumulacije supstanci unutar lizozoma.
Prvi ovakav poremećaj opisan je još 1881 godine – Tay-Sachs-ova bolest, a zatim Gaucher-ova bolest 1882. godine. U kasnim 1950-im i ranim 1960-im, koristeći tehnike frakcioniranja ćelija, kroz citološke studije i biohemijske analize lizozomi su okarakterisani kao ćelijske organele odgovorne za intracelularno varenje i reciklažu makromolekula, što je bio naučni proboj koji je doveo do razumijevanja fiziološke osnove lizozomne bolesti skladištenja.
Pompe-ova bolest je bila prva bolest koja je identifikovana i definisana kao lizozomna bolest skladištenja 1963. godine.
Svaka bolest skladištenja lizosoma je prilično rijetka, jer se ove bolesti pojedinačno javljaju sa incidencijama manjim od 1/100.000. Međutim, kao grupa bolesti njihova incidenca je oko 1/5000 – 1/10000 usljed postojanja više vrsta, tako da kada se saberu sve ukupno ovo je prilično često zdravstveno stanje. Trenutno se jedan od 8.000 ljudi rodi sa nekim oblikom lizosomske bolesti skladištenja. Pretpostavlja se da je ova cifra niža od stvarne stope učestalosti, jer neki pacijenti zbog blage klinicke slike često ostanu neotkriveni ili nedijagnostikovani.
Obično oba roditelja moraju biti nosioci abnormalnog gena da bi njihova djeca oboljela, što znači da se nasljeđuju autozomno recesivno, ali neke su i X-vezano recesivno nasljedne, kao što su Fabrijeva (Fabry) bolest i Hanterov (Hunter) sindrom. Biti nosioc gena ne znači da će se bolest manifestovati, ali je vrlo važno da imamo i ove podatke kako bi što ranije posumnjali na ove bolesti i što ranije započeli njihovo liječenje ukoliko se oni ispolje.
Gaucher-ova bolest (Gošeova bolest)
Glukocerebrozid je jedan od cerebrozida čija je glavna monosaharidna grupa glukoza. Mutacija gena za glukocerebrozidazu nasljeđuje se autozomno recesivno i uzrokuje nakupljanje glukocerebrozida u lizozomima fagocitnih ćelija retikuloendotelnog sistema u kojima se fiziološki razlažu membranski lipidi koji potiču iz katabolizma krvnih ćelija. Stanje koje se manifestuje kao Gauscher-ova bolest, sa prevalencom 1: 40-60 000, je najčešća bolest u grupi bolesti koje se karakterišu nakupljanjem lipida u lizozomima.
Ovo oboljenje je klinički izrazito heterogeno, što je povezano sa činjenicom da je na genu za glukocerebrozidazu, lociranom na 1q21hromozomu, prepoznato preko 30 mutacija. Tri osnovna tipa Gaucheur-ove bolesti se diferenciraju klinički, bazirano na odsustvu (tip 1) ili prisustvu neuroloških simptoma (tipovi 2 i 3.) Tip 1, ili tzv. ne-neuropatski oblik, najčešći je u Evropi, dok su tzv. neuropatski oblici sa hroničnim manifestacijama, mnogo rjeđi (5-10%). Dok je tip 1 često asimptomatski u pocetnim stadijumima, tipovi 2 i 3 se dijagnostikuju još kod odojčadi.
Kako se manifestuje Gaucher-ova bolest?
Tip 1 Gaucher-ove bolesti najčešće se karakteriše uvećanjem jetre i slezine (hepatosplenomegalija) sa pratećom anemijom i trombocitopenijom (nizak nivo trombocita) koja izaziva veću sklonost ka krvarenjima. Javlja se često bol u kostima, sklonost ka prelomima.
Promjene se javljaju na dugim kostima, rebrima i karlici u vidu smanjenja koštane gustine i skleroze medularnog kanala, što posljedično dodatno izaziva promjene u krvnoj slici.
Djeca mogu biti nešto nižeg rasta. Prekomjerni umor i malaksalost se javljaju redovno a na otkrivenim mjestima može se javljati nešto tamnije prebojena koža.
Tip 2 Gaucher-ove bolesti se karakteriše brzim neurološkim propadanjem pa smrt često nastupa do druge godine života. Novorođenčad mogu imati pojačan tonus mišića, epileptične napade, uvećanje jetre i slezine (hepatosplenomegalija), strabizam i teškoće pri pokretanju očnih jabučica. Postoji slabost u rastu i razvoju i problemi sa gutanjem a do smrtnog ishoda dolazi upravo zbog respiratornih komplikacija usljed psihomotorne retardacije. Postoji mogućnost i pojave plućnih manifestacija i plućne hipertenzije (povišeni pritisak u krvnim sudovima pluća).
Tip 3 Gaucherove bolesti karakteriše uvećanja jetre i slezine uz postojanje neuroloških poremećaja. Može se javiti epilepsija, problemi sa učenjem i mentalna retardacija, a postoje i česte promjene na srčanim zaliscima.
Kako se postavlja dijagnoza Gaucher-ove bolesti?
Anamneza sa kliničkom slikom nije dovoljna da se postavi dijagnoza Gaucher-ove bolesti, ali se na osnovu objektivnog pregleda i zahvaćenosti različitih unutrašnjih organa može posumnjati na ovu bolest. Laboratorijske analize pokazuju ono što i klinički vidimo – anemiju, trombocitopeniju, ponekad i pancitopeniju (smanjenje nivoa svih krvnih ćelija), poremećeni parametri jetrinih funkcija. Ultrazvučnim pregledom se vide hepatomegalija (uvećanje jetre) i splenomegalija (uvećanje slezine). Nuklearnu magnetnu rezonancu i skener koristimo za tačniju procijenu uvećanja unutrašnjih organa, zahvaćenost koštane srži i eventualno kičmenog stuba.
DEXA (osteodenzitometriju) koristimo uz preglede kako bi se eventualno utvrdila tačna koštana gustina.
Definitivna dijagnoza se postavlja na osnovu biopsije koštane srži i nalaza specifičnih ćelija u njima, kao i na osnovu smanjene aktivnosti glikozil-ceramid-beta-glikozidaze u leukocitima i koštanoj srži.
U uznapredovalom stadijumu, Gaucheur-ova bolest je izrazito teška i može dovesti do invaliditeta, a u nekim slučajevima se završava letalno, ukoliko se ne započne sa pravovremenim liječenjem Ukoliko se isključe češći uzroci svih navedenih poremećaja, mora se posumnjati na Gaucher-ovu bolest i usmjeriti dijagnostika u tom pravcu. Danas imamo dostupne metode za jednostavno dokazivanje bolesti iz suve kapi krvi, mjerenjem aktivnosti enzima u leukocitima ili fibroblastima, rezultate dobijamo u okviru 20ak dana, ali prvi i najvažniji korak do dijagnoze je postavljanje sumnje na postojanje rijetke bolesti.
Tretman Gaucher-ove bolesti
Doživotna enzimska supstitucija kao efikasan vid terapije Gaucher-ove bolesti dostupna je od 1991.godine. Uspješno se već duzi niz godina primjenjuje i u našoj zemlji. Simptomatski tretman krvnih diskrazija i hirurška zamjena zglobova imaju važnu ulogu u kontroli bolesti. Bez obzira na veličinu slezine, splenektomija se više ne preporučuje kao terapijski pristup.
Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija može povoljno da utiče na neuropatski oblik bolesti, kod kog je enzimska supstitucija značajno manje efikasna nego kod tipa 1. Kod odraslih pacijenata može da bude od koristi i adjuvantni tretman bisfosfonatima kako bi se povećala gustina kostiju. Odrasli pacijenti sa tipom 1 bolesti koji ne podnose dobro enzimsku supstituciju mogu da primaju inhibitore stvaranja sfingolipida koji se akumuliraju u toku bolesti. Ovakav pristup predstavlja terapiju redukcije supstrata, za koju nije pokazano da ima prednosti sa aspekta efikasnosti ili bezbjednosti u odnosu na supstituciju enzima, ali je pacijentima komfornija za primjenu. Danas imamo i lijek koji inhibira glukozilceramid sintazu, enzim odgovoran za prvi korak u sintezi većine glikolipida
ERT (enzyme replacement therapy), odnosno doživotna primjena supstitucione terapije rekombinantnim enzimima je danas ‘’zlatni standard’’ za uspješno liječenje Gaucherove bolesti. Budući tretmani uključuju primjenu oralnih zamjena za enzim koji nedostaje, ali i mogućnost genske terapije.
Do danas nam je poznato da smo u Crnoj Gori registrovali 8 osoba koje boluju od ove rijetke bolesti, međutim put pacijenata od postavljanja dijagnoze, njenog prihvatanja pa do početka liječenja je ono što predstavlja još uvijek veliki izazov u kliničkoj praksi, jer može da prođe i više godina od pojave prvih simtoma do liječenja, što značajno utiče i na kvalitet života ovih osoba. Oboljeli od Gošeove bolesti uz redovnu terapiju vode potpuno normalan život i upravo zato je i važno da mislimo na rijetke bolesti u svakodnevnoj klinickoj praksi.
Reference:
– Meikle, P. J.; Hopwood, J. J.; Clague, A. E.; Carey, W. F. (20 January 1999). “Prevalence of lysosomal storage disorders”. JAMA. 281 (3): 249–254. doi:10.1001/jama.281.3.249. ISSN 0098-7484. PMID 9918480.
- Hoover, Kevin B. Lipidoses (na jeziku: engleski). Oxford University Press. ISBN 978-0-19-009579-6. doi:10.1093/med/9780190938178.001.0001/med-9780190938178-chapter-83.
– Journal of Medical Biochemistry2020, vol. 39, br. 1, str. 60-65Periferni neuralni odgovor i polni hormoni kod Gošeove bolesti tipa 1<Lakočević Milan B.a, Platiša Mirjana M.b ORCID, Šumarac Zorica R.c, Suvajdžić Nada D.d ORCID, Mačukanović Lana Đ.e, Petakov Milan S.f
– Screening for Gaucher Disease Using Dried Blood Spot Tests: A Japanese Multicenter, Cross-sectional Survey;Toshihiro Miyamoto et all. Intern Med. 2021 Mar 1; 60(5): 699–707.Published online 2021 Mar 1. doi: 10.2169/internalmedicine.5064-20
NM-ME-2022-11-4886
Add comment