Prof. dr Srđan Đurović, intervju:
Prof. dr Srđan Đurović, jedan od vodećih istraživača u oblasti psihijatrijske molekularne genetike i funkcionalnih mehanizama matičnih ćelija, predvodnik je dvije istraživačke grupe pri Norveškom centru za istraživanje mentalnih poremećaja, Ullevål Univerzitetska bolnica/Univerzitet u Oslu. Njegov rad uključuje pionirska istraživanja u transformaciji ćelija kože pacijenata i zdravih kontrolnih subjekata u neuronske ćelije i moždane organoide uz pomoć tehnologije matičnih ćelija. Ova dostignuća otvaraju nove perspektive u razumijevanju mentalnih poremećaja i razvoju inovativnih terapijskih pristupa.
Tokom Dana naučne dijaspore 2024, imali smo priliku razgovarati s prof. dr Đurovićem za sajt Univerziteta Crne Gore. Njegova istraživanja ističu značaj globalne saradnje u razvoju novih naučnih rešenja s potencijalom da unaprijede ljudsko zdravlje.
Teme ovog razgovora bile su njegova karijera, kao i fascinantna upotreba pluripotentnih matičnih ćelija i moždanih organoida u istraživanju mozga, složen uticaj genetike i okoline na mentalno zdravlje, te naučne veze sa Crnom Gorom.
KARIJERA ISTRAŽIVANJA U OBLASTI PSIHIJATRIJE I GENETIKE
PR UCG: Radite kao vođa istraživačke grupe u Oslu i profesor na Univerzitetu u Bergenu. Kako Vas je životni put doveo do ovih prestižnih adresa?
Prof. dr Srđan Đurović: Rekao bih da je u pitanju slučajnost, ako to uopšte postoji u ovakvim situacijama. Moja fascinacija Skandinavijom je uvijek bila prisutna, ali je uglavnom ostajala na tako nekoj „teoretskoj“ fascinaciji. Nakon doktorskih studija u Zagrebu, dobio sam postdoctoral i istraživačku poziciju na Univerzitetu u Gracu, Austrija, gdje sam ostao naredne četiri godine. Pri završetku projekta, učestvovao sam na jednom kongresu u Beču, i tom prilikom sam upoznao istraživačku grupu iz Osla sa kojom smo brzo ostvarili saradnju. Ta saradnja je zatim rezultirala pozivom da im se pridružim kao gostujući istraživač, a kasnije i stalni.
PR UCG: Kako ste se odlučili za istraživačku karijeru u oblasti psihijatrije i genetike, i šta Vas je inspirisalo da se posvetite ovoj oblasti?
Prof. dr Srđan Đurović: Još kao student bio sam očaran studijama genetike, od toga kako naši geni utiču na naše osobine i funkcije, uključujući izgled (na primjer, boju očiju ili visinu) i način na koji funkcionira vaše tijelo (na primjer, krvnu grupu, imunologiju, itd.). U nekim su slučajevima naši geni povezani s bolestima. U drugim slučajevima, naši geni utiču na to kako naše tijelo reaguje na zdravstvene uslove, kao što su infekcije; na lijekove ili druge tretmane; ili na određena ponašanja, poput pušenja, prekomjerne ishrane ili konzumiranja alkohola. Onda sam počeo shvatati da bolje razumijevanje načina na koji geni utiču na zdravlje može poboljšati zdravlje na različite načine. Saznanje o tome ima li neko genetsku varijaciju koja povećava vjerovatnoću obolijevanja može mu pomoći da preduzme mjere za prevenciju bolesti ili njeno ranije otkrivanje, kada je liječenje učinkovitije.
Ako neko već ima simptome bolesti ili stanja, otkrivanje genetske varijacije koja uzrokuje tu bolest ili stanje može pomoći da se shvati kakve bi zdravstvene ishode ta osoba mogla imati u budućnosti. Naravno, bolje razumijevanje kako su geni povezani s bolešću može dovesti i do boljih tretmana za te bolesti. S druge strane, naš nevjerojatno komplikovan, veličanstven, čudesan mozak i njegova enigmatičnost su me oduvijek fascinirale. Mozak se mijenja tokom cijelog životnog vijeka i razlikuje se od čovjeka do čovjeka. Razumjeti što te varijacije znače, na primjer s obzirom na određenu kognitivnu funkciju ili za bolest, vrlo je zanimljiva tema istraživanja. Sve o mozgu je fascinantno: evolucija njegove fizičke strukture, njegov odnos sa simpatičkim i parasimpatičkim sistemom, spavanje, pamćenje, karakter i, naravno, učenje. Razumjeti ljudski mozak znači razumjeti njegove sposobnosti, ali i bolesti.
PR UCG: Vaša edukacija i rad obuhvataju institucije širom Evrope, uključujući Univerzitet u Zagrebu i Univerzitet u Gracu. Kako su ta iskustva uticala na Vaš pristup istraživanju i predavanju, i kako ih prenosite na svoje studente i kolege?
Prof. dr Srđan Đurović: Vrlo se radujem sinergiji istraživanja i nastave, jer smatram da jedno drugo upotpunjuju. S iskustvom iz vlastite edukacije, a kasnije i kao predavača u nastavi u nekoliko zemalja (Crna Gora, Hrvatska, Austrija, Njemačka, Norveška) i na nekoliko jezika, sa svim kulturološkim razlikama koje to podrazumijeva, te s različitim planovima i sistemima predavanja i didaktike, stekao sam prilično dobro uporedno iskustvo koje rado primjenjujem. Osim toga, stekao sam iskustva koja su mi korisna u svakodnevnim zadacima za interdisciplinarnu i međunarodnu istraživačku i naučnu saradnju u kojoj sudjelujem.
GENETIKA I OKOLINA: ZAMRŠENI ODNOSI KOJI UTIČU NA ZDRAVLJE
PR UCG: Kako genetika i faktori okoline zajedno utiču na razvoj mentalnih poremećaja?
Prof. dr Srđan Đurović: Interakcija između genetike i mentalnog zdravlja dugo je predmet fascinacije i istraživanja u području psihologije i psihijatrije. Iako faktori okoline nesumnjivo igraju važnu ulogu u oblikovanju mentalnog blagostanja, značajan uticaj genetike se ne smije zanemariti. Istraživanja zamršenih odnosa između genetike i mentalnog zdravlja aktivno sudjeluju u razumijevanju kako genetski faktori doprinose razvoju raznih mentalnih poremećaja. Na primjer, genetska predispozicija se odnosi na povećanu vjerovatnoću razvoja određene osobine ili poremećaja zbog genetskih komponenti naslijeđenih od bioloških roditelja, i te genetske varijacije ih mogu predisponirati za različita psihijatrijska stanja. Takođe, genetske predispozicije mogu uticati na izloženost ili izbor faktora okoline, kao što su stres ili trauma, koje u konačnome mogu dovesti do pojave ozbiljnih poremećaja mentalnog zdravlja.
Identifikovani su specifični genetski faktori koji su povezani s raznim poremećajima mentalnog zdravlja, uključujući depresiju, anksiozne poremećaje, bipolarni poremećaj, shizofreniju i poremećaj pažnje/hiperaktivnosti (ADHD). Na primjer, studije su otkrile da varijacije u genima asociranim za sistem neurotransmitera, kao što su serotonin i dopamin, mogu pridonijeti riziku od razvoja depresije i anksioznih poremećaja. Slično tome, abnormalnosti u genima uključenim u razvoj neurona i sinaptičku signalizaciju upletene su u patogenezu shizofrenije i bipolarnog poremećaja. Bitno je prepoznati da poremećaji mentalnog zdravlja rijetko imaju jedan uzrok, već proizlaze iz složenog međudjelovanja genetskih, i faktora okoline i razvojna. Iako genetske predispozicije mogu povećati ranjivost na određene uslove, stresori iz okoline, rana životna iskustva i sociološki faktori takođe igraju važnu ulogu u oblikovanju ishoda mentalnog zdravlja. Na primjer, osobe s genetskom predispozicijom za depresiju mogu biti specijalno osjetljivije na štetne učinke hroničnog stresa ili traumatskih događaja.
UCG: Sa više od 360 publikacija iza sebe, koje ste spoznaje iz svojih istraživanja smatrali ključnim za transformaciju psihijatrije i uvođenje precizne medicine u kliničku praksu?
Prof. dr Srđan Đurović: Bilo bi neskromno, a ponajviše nepravedno da ja izdvajam radove s najvećim doprinosom. To će već prosuditi kolege iz nauke i kliničke prakse. Ponavljam da se radi o zaista komplikovanim i zahtjevnim istraživanjima, koja se moraju ponoviti i potvrditi u drugim populacijama i modalitetima. Ono na što sada usmjeravamo jako puno pažnje su istraživanja u području tzv. precizne psihijatrije, i nadam se da će to moći unaprijediti kliničku praksu. Dakle, preciznije dijagnosticiranje, prognoziranje i predviđanje psihijatrijskih bolesti ključno je za ranu intervenciju i bolje upravljanje bolešću.
Tradicionalni dijagnostički i terapijski putevi prvenstveno se oslanjaju na kliničke procjene zasnovane na analizi kliničkih razgovora i posmatranja, te provjere somatskih simptoma. Precizna psihijatrija ima za cilj kombinovati različite markere, kao što su klinička slika, biološki, neuroimaging, genetski, metabolomski i digitalni biomarkeri, kako bi se stvorio objektivniji i holističkiji fenotip za pacijente. Uspjeh precizne medicine u kardiologiji i onkologiji nudi putokaz za razvoj psihijatrijskih lijekova – ali je ovdje komplikovaniji. Umjesto da počne s definicijom bolesti, precizna psihijatrija nastoji povezati simptome sa specifičnim neurobiološkim putevima na koje novi tretmani mogu ciljati. Takođe, precizna medicina u psihijatriji je izazovnija jer nemamo jasne molekularne ciljeve ili etiologiju. Međutim, kako sve više istraživača prikuplja i potvrđuje nove, multivarijantne oblike podataka o biomarkerima i povezuje ih s ishodima, približavamo se okviru dijagnoze i liječenja koji pacijentima može ponuditi personaliziranije i učinkovitije terapije.
REVOLUCIJA iPSC TEHNOLOGIJE: NOVA ERA U NEUROPSIHIJATRIJI
PR UCG: Vaša istraživanja se fokusiraju na molekularne mehanizme u psihijatriji i korišćenje tehnologije indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC). Kako biste objasnili ovu tehnologiju i njenu važnost za neuropsihijatrijske poremećaje široj javnosti?
Prof. dr Srđan Đurović: Istraživačka grupa regrutuje pacijente i kontrolnu grupu zdravih ljudi koji pristaju dati mali uzorak kože za biopsiju i posljedično kultivisanje fibroblasta. Koristeći “koktel” četiri faktora transkripcije koji se nazivaju Yamanaka faktori, fibroblasti se reprogramiraju u iPSC (induced-pluripotent stem cells) ćelije, zapravo matične ćelije s potencijalom za stvaranje svih vrsta tjelesnih (somatskih) ćelija. Dajući tim matičnim ćelijama specifične faktore rasta, hemijske signale i druge uslove potrebne za formiranje neuralnih ćelija i moždanog tkiva, one se dalje razvijaju u specijalizovane neuralne ćelije i razne potporne ćelije u mozgu (astrocite i mikrogliju) ili u trodimenzionalne (3D) organoide koji stvaraju funkcionalne veze, reaguju na neurotransmitere, signalne molekule koje su važne za komunikaciju između neuralnih ćelija u mozgu, te na optičke signale elektrofiziološkim odgovorima; i tako oponašaju funkciju specifičnih regija ljudskog mozga.
Proučavanje mehanizama i uzročno-posljedičnih odnosa mentalnih poremećaja dugo je bio izazov za istraživače. Mnogi od instrumenata koji se koriste za proučavanje mozga, kao što su razne tehnologije snimanja mozga, mogu otkriti posljedice bolesti, ali malo govore o tome kako bolest nastaje. Pristup moždanom tkivu kod živih ljudi je vrlo često limitiran. Studije moždanog tkiva preminulih se takođe mogu koristiti za traženje uzroka, ali njihova upotreba je skopčana s nizom nedoumica. Životinjski modeli takođe imaju ograničenu vrijednost za proučavanje mentalnih poremećaja, jer mnogi od poremećaja svojstveni su samo ljudima, a složena genetska pozadina bolesti ne može se u potpunosti reproducirati na laboratorijskim životinjama. Ove nove metode matičnim ćelijama nam omogućuju razumijevanje mehanizama koji su povezani s nastankom shizofrenije i bipolarnog poremećaja.
PR UCG: Koje su prednosti tehnologije matičnih ćelija i moždanih organoida u razumijevanju i liječenju neuropsihijatrijskih poremećaja?
Prof. dr Srđan Đurović: Tehnologija matičnih ćelija i stvaranja organoida koji mogu oponašati funkcije mozga omogućuju posebno traženje uzročnih odnosa. To otvara mogućnosti za mnoge vrste analiza mozga koje prije nisu bile izvodljive. Možemo, između ostalog, proučavati ekspresiju gena, ćelijsku diobu i ćelijsku smrt, a takođe imamo priliku modifikovati genetske promjene u organoidima. Eto na primjer, mi smo, između ostalog, istraživali i djelovanje litijuma, metala koji se koristi u liječenju bipolarnog poremećaja od 60-ih godina prošlog vijeka. Iako je litijum dugo bio među najvažnijim lijekovima u liječenju bipolarnog poremećaja, nedostajalo je znanja o tome kako lijek djeluje. Važno je razumjeti njegovo djelovanje jer litijum ima dobar učinak na mnoge, ali ne i na sve pacijente, a kod nekih može imati i izražene neželjene nuspojave. Uz pomoć modela bolesti temeljenih na matičnim ćelijama, uspjeli smo pokazati kako litijum utiče na ćelije. Ovaj rad je istovremeno i važan korak u razumijevanju zašto različiti ljudi imaju različite reakcije na liječenje litijumom i sledeći korak je koristiti ove rezultate u procjeni i selekciji pacijenata koji bi davali dobar, uspješan odgovor na tretman ovim lijekom.
Ove nove tehnologije takođe omogućuju oponašanje i proučavanje procesa u ranom razvoju mozga koji mogu biti važni za bolest, ali koje je do sada bilo teško proučavati. Simptomi shizofrenije često se javljaju u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, ali se pretpostavlja da se neki razvojni poremećaji koji mogu pridonijeti bolesti javljaju već tokom fetalnog razvoja. Međutim, takve je rane uzroke teško istražiti jer je pristup tkivu vrlo ograničen. Moždani organoidi ovdje su jako podesna metoda za istraživanje, jer nastaju kroz procese slične onima koji se događaju kada se mozak formira u toku fetalnog razvoja. Kad smo uporedili ekspresiju gena u organoidima napravljenim od ljudi sa shizofrenijom s organoidima iz kontrolne skupine, pronašli smo razliku u ekspresiji blizu hiljade gena. Promatrajući koji su tipovi gena različito izraženi između dvije skupine, uspjeli smo identificirati mehanizme (poput metaboličkih i imunoloških procesa, na primjer) koji mogu pridonijeti kasnijem razvoju bolesti, ali koji već djeluju u fetalnom životu.
Naša istraživačka grupa takođe je koristila modele temeljene na matičnim ćelijama kako bi istražila i otkrila vezu između mehanizama infekcije i inflamacije u mozgu i nastanka neuropsihijatrijskih oboljenja, poput shizofrenije i bipolarnog poremećaja.
PR UCG: Tehnologija iPSC je još u razvoju, ali obećava mnogo u oblasti precizne medicine. Koje izazove vidite u njenoj primjeni, i šta smatrate ključnim za razvoj terapija za neuropsihijatrijske poremećaje?
Prof. dr Srđan Đurović: Tehnologija matičnih ćelija ne samo da otvara vrata istraživanju opštih mehanizama, već takođe omogućuje pobliže promatranje pojedinačnih pacijenata.
Najvažnija prednost izrade moždanih stanica i organoida iz vlastitih ćelija pacijenata je ta što će modeli imati individualnu genetsku pozadinu tog istog pacijenta. Poznato je da i shizofrenija i bipolarni poremećaj imaju visok stupanj nasljednosti. U isto vrijeme, dva bolesnika s istom dijagnozom mogu imati različite genetske faktore koji pridonose razvoju bolesti. Neki pacijenti mogu imati nekoliko rijetkih varijanti gena koje imaju veliki učinak. Drugi pacijenti mogu imati akumulaciju mnogih uobičajenih (češćih) varijanti gena koje pojedinačno imaju mali učinak, ali koje zajedno čine pacijenta sklonim razvoju bolesti. Modeli koje koristimo posebno su pogodni za proučavanje mentalnih poremećaja i drugih poremećaja koji nisu uzrokovani jednom mutacijom.
Organoidi napravljeni od različitih pacijenata će, između ostalog, omogućiti istraživačima da traže odgovore na pitanja kao što su zašto se bolest različito razvija kod različitih ljudi ili zašto dva pacijenta mogu različito reagovati na isti tretman. Možda će takođe biti moguće pronaći biomarkere koji će pokazati koji će pacijenti imati najviše koristi od određenog tretmana.
S druge strane, čini se da je regenerativna medicina na rubu procvata u pogledu novih mogućnosti liječenja, odnosno terapije temeljene na matičnim ćelijama. Trenutno je u toku nekoliko ispitivanja s fokusom Duchenneov-u i Parkinsonovu bolest i zasad su uglavnom u pretkliničkoj fazi. Glavni koncept svih ovih eksperimenata je stvoriti shemu liječenja sličnu onoj kod bolesti koštane srži gdje se hematopoetske matične ćelijama redovno koriste kao lijek za određene vrste leukemija. Za neurodegenerativne bolesti u toku je rasprava koja bi vrsta ćelija mogla biti eventualno prikladna za transplantaciju. Nadalje, treba se pozabaviti pitanjem navođenja matičnih stanica, jer možda neće biti potrebno transplantirati ćelije neurohirurškim postupcima. Umjesto toga, moglo bi biti dovoljno ubrizgati te ćelije samo u kubitalnu venu, budući da plastičnost tih ćelija omogućuje da pronađu nišu gdje su potrebne – čak i unutar srednjeg nervnog sistema (CNS). Uz to, sama posebnost mozga u smislu visokih kognitivnih funkcija, koje obuhvataju memoriju i visoke egzekutivne funkcije, i potrebe za očuvanje intaktnosti istih – čini bitno različitim od drugih organa gdje bi transplantacija bila lakše izvodljiva. Osim tehničkih aspekata, javljaju se i ne-mali etički problemi.
PR UCG: Na koje etičke probleme mislite?
Prof. dr Srđan Đurović: Osim potrebe za striktnom regulativom u odnosu na posebnu zaštitu privatnosti podataka pacijenata (kako iz domena psihijatrije, tako i genetike: obje značajno restriktivnije u poređenju s drugim oblastima), ovdje nailazimo i na druge posebnosti kojima se mora baviti s ozbiljnom posvećenošću. Rad s biološkim materijalom mentalno oboljelih pacijenata čini posebno važnim vođenje računa o etičkim aspektima istraživanja i interesima pacijenata. Kada treba tražiti pristanak za ušešće u istraživanju, na primjer? Kako procijeniti kognitivnu sposobnost za taj pristanak? Za nas je bilo posebno važno blisko sarađivati s organizacijama pacijenata koje predstavljaju grupe pacijenata koje istražujemo. Između ostalog, imamo redovne razgovore s vijećem za privatnost i pacijente u Norveškom udruženju pacijenata s bipolarnim poremećajem. Takođe, organizujemo edukativne razgovore s pacijentima, rodbinom i bolničkim osobljem. Nažalost, nemali broj njih smatra da još uvijek postoji društvena stigma u vezi sa mentalnim poremećajima. Pacijenti koje susrijećemo jako su zabrinuti i očigledno su zainteresovani za više (sa)znanja u ovoj oblasti. Vjerujemo da to direktno doprinosi višem kvalitetu istraživanja koje provodimo.
NAUČNE VEZE SA CRNOM GOROM
PR UCG: Kakva je Vaša veza sa naučnom zajednicom u Crnoj Gori i kako vidite mogućnosti za saradnju sa Univerzitetom Crne Gore, posebno u oblasti istraživanja neuropsihijatrijskih poremećaja?
Prof. dr Srđan Đurović: Bio sam naučni saradnik Univerziteta Crne Gore na Medicinskom Institutu od 1993. do 1998 g. kada sam izabran za docenta, a od 2004. kao profesor na Medicinskom fakultetu, gdje sam imao glavnu odgovornost za nastavu medicinske biohemije, kao i za ispitni rad i istraživački nadzor iz oblasti medicinske biohemije. Tokom svih ovih godina, saradnja i interakcija kako u naučnim istraživanjima, recenzijama, stručnim usavršenjima su uzajamne, a u određenim periodima i veoma intenzivne. Tako planiramo i nastaviti.
UCG: Na događaju poput Dana naučne dijaspore okupljaju se naučnici iz različitih oblasti. Kako ovakvi događaji mogu doprinijeti povezivanju istraživača iz Crne Gore sa naučnicima u inostranstvu, i zašto je takva saradnja važna za napredak nauke?
Prof. dr Srđan Đurović: Mislim da je to zgodna i uzajamno korisna prilika za približiti aktuelne domene istraživanja kolegama u Crnoj Gori, i kroz diskusije i interaktivne aktivnosti identifikovati mogućnosti za saradnju. Kao što sam prethodno pomenuo, saradnja je neophodna kako bi se rezultati pojedinih istraživanja ponovila i potvrdila i u drugim laboratorijama i kliničkim sistemima (kao finalna potvrda biološkog fenomena, a ne laboratorijskog artefakta), a i upotpunila drugim aspektima i idejama koje takva saradnja može donijeti. Neformalni karakter Dana naučne dijaspore može znatno doprinijeti razmjeni iskustava i inicijaciji zajedničkih projekata, kao i identifikaciji interesovanja.
PR UCG: Koji bi Vaš savjet bio za mlade naučnike iz Crne Gore koji žele da se posvete istraživanju u oblasti psihijatrije i molekularne genetike, i kako mogu iskoristiti globalnu saradnju u svom radu?
Prof. dr Srđan Đurović: Ustručavam se savjetovati, radje bih blago sugerisao da se ne odustaje od fascinacije istraživanjem i znatiželjom – ma koliko to nekad dovodilo i do frustriranosti zbog ogromne količine neodgovorenih pitanja, teških eksperimenata koji ponekad ne uspiju, rezultata koji ne potvrđuju hipotezu, … jer „a-ha“ osjećaj je zaista vrijedan svih napora. Pohađati kongrese i stručne sastanke i odlaziti na stručna usavršavanja je odličan način do upoznavanja s kolegama iz komplementarnih oblasti i s komplementarnim vještinama. Veoma je lako, mnogo lakše nego što se ima utisak, ostvariti saradnju. Danas se i nema potrebe da svako sve ima (instrumente, opremu, …), važna je ideja i motiv za istraživanje, onda se lako dogovori razmjena. Nadam se da sam makar djelimično odgovorio na Vaše pitanje.
Izvor:[email protected]
