Regulatorni aspekti razvoja i registracije inovativnih ljekova

V Medical konferencija

Savremeni razvoj ljekova obuhvata više faza, oslanjajući se na ekspertizu iz širokog spektra disciplina poput biologije, biohemije, farmakologije, matematike, računarstva i molekulskog modelovanja. Od kasnih 1980-ih godina, razvoj novih tehnologija, zajedno sa pojavom kompjuterske hemije, označio je period modernog otkrića ljekova. Brz napredak u razvoju molekularnih alata za modelovanje, kao i primjena kombinatorijalne hemije i automatizovanog skrininga, donosi brojne prednosti na putu do otkrića lead jedinjenja i njegove optimizacije. Napredak u molekularnoj i biologiji ćelija s kraja dvadesetog vijeka, koji se ogleda u tehnikama rekombinantne DNK, predstavlja revoluciju u farmaceutskoj industriji. Istraživanja ljudskog genoma omogućila su bolje razumijevanje različitih molekularnih puteva koji su odgovorni za određene bolesti, a ove informacije se koriste kao početna tačka u potrazi za inovativnim ljekovima. Na taj način omogućeno je kloniranje, proizvodnja i prečišćavanje ciljnih mjesta dejstva, za koja se smatraju da utiču na tok bolesti, i na koja bi potencijalni ljekovi trebali da djeluju – proces poznat kao reverzna farmako- logija.
Prva faza u otkriću novog lijeka obuhvata kombinatorijsku hemiju i skrining (in silico ili in vitro) za odabir lead jedinjenja. Racionalno dizajnirane biblioteke jedinjenja, na osnovu poznatih struktura ljekova mogu biti generisane u relativno kratkom vremenskom periodu. Potencijalno novo jedinjenje je ona hemijska struktura koja pokazuje aktivnost i selektivnost u farmakološkom ili biohemijskom skrining protokolu (lead jedinjenje). Sljedeći koraci su usmjereni na optimizaciju lead jedinjenja kako bi se povećao afinitet, selektivnost (u cilju smanjenja neželjenih dejstava), efikasnost, metabolička stabilnost kao i bioraspoloživost. U svakoj fazi vrši se evaluacija odnosa strukture i aktivnosti (Structure activity relationship – SARs). “Drug-like” svojstva moraju biti istražena kroz in vivo farmakokinetske studije za procjenu apsorpcije, distribucije, metabolizma, ekskrecije i toksičnosti (ADMET), i interakcije lijeka. Ove studije služe kako bi se utvrdile fizičko-hemijske osobine (rastvorljivost, permeabilnost, lipofilnost i stabilnost in vitro) i molekulska svojstva (molekulska težina, vodonične veze i polaritet in silico ili in vitro). Ako se lijek pokazao kao dobar kandidat, neophodno je sprovesti klinička ispitivanja kako bi lijek dobio dozvolu za stavljanje u promet.
U cilju dobijanja dozvole za lijek, tj. registracije, lijek mora biti: farmaceutski, farmakološko-toksikološki (pretklinički) i klinički ispitan a dokumentacija o ovim ispitivanjima se podnosi regulatornom organu.
Regulatorni organ izdaje dozvolu za lijek na osnovu pozitivne ocjene dokumentacije kojom se dokumentuje: kvalitet, bezbjednost i efikasnost lijeka u skladu sa važećom regulativom.
Zadatak ocjene pozitivnih efekata upotrebe nekog lijeka u odnosu na njegove potencijalne neželjene efekte je kompleksan i uzima u obzir, između ostalog, osobine aktivnih susptanci u lijeku i farmaceutskog oblika lijeka (tablete, rastvor za injekcije…), bolesti i stanja za koje je lijek namijenjen, populaciju koja će lijek koristiti, dužinu trajanja tretmana…
Brz razvoj novih tehnologija i inovativni pristupi u otkriću ljekova predstavljaju izazov za regulatorne organe da na adekvatan način procijene da li odnos korist-rizik od primjene lijeka je zadovoljavajući i da li lijek može dobiti dozvolu.
Pored toga što regulatorni organi vrše procjenu dokumentacije o lijeku, oni takođe pružaju naučne savjete (scientific advice) kao i protokolarnu pomoć proizvođačima koji rade na razvoju novih ljekova tokom cijelog životnog ciklusa njhovih ljekova. Naučni savjet je jedan od ključnih instrumenata regulatornih organa za podršku razvoju visokokvalitetnih, efikasnih i bezbjednih ljekova koji zadovoljavaju potrebe pacijenata. Rani dijalog i naučni savjeti dovode do boljih planova razvoja, promovišu prikupljanje visokokvalitetnih podataka i najvažnije pomažu u tome da pacijenti učestvuju samo u kliničkim ispitivanjima koja su provjereno dovoljno robusna da podrže aplikaciju za dobijanje dozvole za lijek ili proširenje indikacija.
Naučni savjet je osnova mnogih specijalnih programa putem kojih regulatori, kao što je Evropska agencija za ljekove (European Medicines Agency – EMA), Uprava za hranu i ljekove SAD (US Food and Drug Administration – FDA) i dr., podstiču razvoj i dostupnost inovativnih ljekova.
Samo ljekovi za koje je dokazano da im je korist veća od rizika mogu biti stavljeni u promet. Međutim, podaci prikupljeni tokom predmarketinške faze razvoja inovativnog lijeka ne mogu predvidjeti sva neželjena dejstva koja se mogu pojaviti nakon što lijek dođe u promet. Ovo se objašnjava činjenicom da klinička ispitivanja obuhvataju relativno mali broj ispitanika, uslovi za primjenu lijeka su drugačiji od onih u uobičajenoj kliničkoj praksi, a trajanje kliničkog ispitivanja je ograničeno. Podaci o rijetkim neželjenim dejstvima, toksičnom djelovanju dugotrajne upotrebe lijeka, upotrebi u posebnim grupama pacijenata (poput djece, starijih osoba i trudnica) ili o interakcijama ljekova su nepotpuni ili nijesu dostupni. Zbog toga je od velike važnosti i postmarketinško praćenje bezbjednosti primjene lijeka.