Dr Sanja Borozan
Klinički centr Crne Gore
Medicinski fakultet Podgorica
Savremeni pogled na proces starenja: od hronoloških do bioloških markera
U savremenoj medicini, proces starenja predstavlja predmet intenzivnih interdisciplinarnih istraživanja, što potvrđuje broj publikacija posvećenih njegovim fiziološkim, genetskim i endokrinim aspektima.
Po definiciji, starenje je biološki proces koji se karakteriše postepenom deterioracijom fizioloških funkcija. Tokom vremena, ćelije gube sposobnost proliferacije, diferencijacije i reparacije, što rezultira smanjenom funkcionalnošću vitalnih tkiva. Tradicionalno, starenje se sagledava kao linearan proces mjeren godinama koje označavaju hronološku dob. Međutim, sve veći broj naučnih dokaza jasno demonstrira da hronološka starost kao izolovan parametar često ne korelira sa stvarnim biološkim statusom organizma, što se manifestuje varijabilnošću u funkcionalnim kapacitetima vitalnih sistema. Biološka starost, određena molekularnim i epigenetskim promjenama, predstavlja precizniji pokazatelj stvarnog stanja organizma i može, ali ne mora, biti vezana isključivo za godine. U tom kontekstu, razvijeni su numerični biološki markeri koji omogućavaju objektivniju procenu stepena starenja.
Šema 1: Turritopsis dohrnii je vrsta meduze koja u nepovoljnim uslovima sredine može da preokrene životni ciklus i vrati se u stadijum polipa sto je jedinstveno u životinjskom svijetu i cini je jedinim biološki besmrtnim bićem na pla
Genetski determinisani poremećaji i teška metabolička oboljenja dovode do skraćenja životnog vijeka, dok longitudinalne kliničke studije konzistentno pokazuju da i brojne hronične nezarazne bolesti, uključujući diabetes mellitus tip 2 i hroničnu bubrežnu insuficijenciju, značajno narušavaju korelaciju između hronoloških i bioloških markera starenja. Savremeni podaci eksplicitno ukazuju na gojaznost kao dodatni klinički relevantan faktor u ovoj kategoriji, potvrđujući kritičnu ulogu metaboličke i endokrine disfunkcije u patofiziologiji ubrzanog ćelijskog starenja.
Fotografija 1: Evropa, 1913. godine, članovi putujućeg cirkusa: najviši čovjek tog doba, Cornelius Bruns (221 cm), najdeblji Cannon Colossus (cca 335 kg) i najniži, Chip the Dwarf.
Epidemiološki aspekti gojaznosti: podaci o prevalenci i mortalitetu
Prema aktuelnim epidemiološkim podacima, prevalenca prekomjerne uhranjenosti i gojaznosti u Evropi doseže 59% u odrasloj populaciji, dok u pedijatrijskoj populaciji iznosi 30% (29% kod dječaka, 27% kod djevojčica). Prevalenca gojaznosti trećeg stepena (indeks tjelesne mase (BMI) ≥ 40 kg/m2) iznosi 9.4%.
Studije pokazuju da svako povećanje BMI-a za 5 kg/m² povećava mortalitet za 21.9%. U populaciji oboljelih od gojaznosti, rizik od prijevremenog mortaliteta je 1.5–2.5 puta veći u poređenju sa osobama normalne tjelesne mase. Najteži oblici gojaznosti (BMI ≥ 40 kg/m²) koreliraju se sa smanjenjem očekivanog životnog vijeka za 14–20 godina.
Prema podacima dobijenim iz Framinghamske studije, koja je obuhvatila longitudinalnu analizu gotovo 6.200 ispitanika, procjenjivan je maksimalni BMI registrovan u periodu od 24 godine prije uključenja u istraživanje. Nakon toga, pacijenti su prospektivno praćeni tokom prosječno 17 godina. Rezultati su ukazali na jasnu korelaciju između stepena gojaznosti i povećanog rizika od prijevremenog mortaliteta, ali i na postojanost ovog efekta tokom vremena. Dobijeni nalazi apostrofiraju ključnu ulogu održavanja optimalne tjelesne mase tokom cjelokupnog životnog vijeka, odnosno imperativ prevencije gojaznosti kao važnog aspekta javnozdravstvenih strategija, naročito u djetinjstvu.
Biološki procesi koji povezuju gojaznost i starenje
Gojaznost i starenje dijele slične biološke mehanizme, a jedan od najvažnijih je hronično upalno stanje niskog intenziteta. U normalnim uslovima, masne ćelije (adipociti) luče određene proteinske molekule (citokine) koji igraju ulogu u imunom odgovoru. Međutim, kod gojaznosti, masno tkivo postaje prekomjerno aktivno i počinje da oslobađa štetne citokine poput faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α) i interleukina-6 (IL-6). Ovi molekuli privlače imunske ćelije (u prvom redu makrofage), remete metabolizam, utiču na insulinsku senzitivnost i doprinose akumulaciji masti. Vremenom, ovo dugotrajno upalno stanje postaje ključni faktor u razvoju dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih bolesti, Alchajmerove bolesti, pa čak i pojedinih tipova karcinoma.
Sljedeći mehanizam je mitohondrijalna disfunkcija. Mitohondrije su ćelijske “elektrane” koje ne samo da regulišu energetski metabolizam, već igraju ključnu ulogu u programiranoj ćelijskoj smrti (apoptozi). Kod gojaznih osoba dolazi do narušavanja funkcije mitohondrija pa se umjesto efikasnog sagorijevanja masti, organizam prebacuje na manje efikasan put proizvodnje energije, glikolizu, što dovodi do daljeg nakupljanja lipida i povećane proizvodnje slobodnih radikala. Ovi visoko reaktivni molekuli izazivaju oksidativni stres, koji oštećuje proteine, lipide i DNK, što direktno doprinosi ubrzanom starenju ćelija. Značajno je da postoji izražena korelacija između gojaznosti i povećane količine slobodnih radikala, što objašnjava zašto gojazne osobe češće razvijaju bolesti povezane sa starenjem.
U savremenoj biomedicini, epigenetika se sve više nameće kao ključni mehanizam kojim gojaznost reprogramira ćelijske procese, otkrivajući do sada nepoznate veze između ekcesa u tjelesnoj masi i ubrzanog biološkog starenja. Epigenetika predstavlja skup mehanizama koji regulišu ekspresiju gena bez promjene same DNK sekvence. Ovi procesi, putem DNK metilacije, modulacije histona i regulacije mikroRNK, utiču na transkripciju, translaciju i sintezu proteina, posljedično modifikujući funkcionisanje ćelija. Epigenetski satovi kojima se kvantifikuje stepen DNK metilacije služe kao pokazatelji biološke starosti ćelije, odražavajući njen stvarni stepen starenja. Ključni faktori koji utiču na epigenetske promjene uključuju faktore životne sredine i način života, pri čemu gojaznost igra značajnu ulogu. Ove promjene čine gojazne osobe podložnijim metaboličkim poremećajima i drugim zdravstvenim komplikacijama povezanim sa starenjem.
U poslednjoj deceniji, istraživanja telomera redefinisala su naše razumijevanje biološkog starenja, otkrivajući da gojaznost deluje kao katalizator za njihovo ubrzano skraćivanje – proces koji mnogi naučnici smatraju ključnim molekularnim satom starenja. Telomere su repetitivne sekvence nukleotida na krajevima hromozoma koje omogućavaju održavanje integriteta i stabilnosti genoma i preveniraju fuziju hromozoma, a progresivno se skraćuju sa svakom ćelijskom diobom. Kada dostignu kritičnu dužinu, ćelija gubi sposobnost replikacije, ulazeći u stanje starenja (senesencije), karakteristično po proinflamatornom fenotipu koji pogoduje razvoju hroničnih bolesti. Gojaznost ubrzava ovaj proces preko dva ključna mehanizma: poremećaj apoptoze omogućava opstanak oštećenih ćelija, dok ubrzano trošenje replikativnog potencijala dovodi do preranog ulaska u senescentno stanje. Shodno navedenom, kliničke studije potvrđuju da skraćene telomere kod gojaznih osoba odgovaraju biološkoj dobi koja znatno premašuje hronološku dob.
Kroz opisane mehanizme, od hronične inflamacije do skraćenja telomera, savremeni naučni podaci nedvosmisleno pokazuju da gojaznost predstavlja ključni faktor ubrzanog biološkog starenja, pri čemu svakih dodatnih 10 kg/m² u indeksu tjelesne mase korelira sa biološkim starenjem od 2-3 godine više u odnosu na hronološku starost.
Terapijske strategije u modulaciji procesa starenja
Dosadašnja istraživanja dominantno su se fokusirala na dva terapijska pristupa u modulaciji starenja: kalorijsku restrikciju i fizičku aktivnost. Kalorijska restrikcija, najbolje proučeni intervencioni pristup, podrazumijeva umjeren kalorijski deficit koji ne dovodi do nutritivne deprivacije. Njeni efekti na produženje životnog vijeka prvi put su naučno dokumentovani u studiji McCaya i saradnika (1935) na modelu pacova, da bi kasnije bili potvrđeni i na drugim animalnim modelima. Efikasnost kalorijske restrikcije ogleda se u poboljšanju mitohondrijalne funkcije, redukciji oksidativnog stresa, inhibiciji mTOR signalnog puta i modulaciji epigenetskih promjena. Fizička aktivnost djeluje kroz komplementarne mehanizme, uključujući povećanu mitohondrijsku biogenezu, smanjenje sistemske inflamacije niskog stepena i oksidativnog stresa kao i poboljšanje insulinske senzitivnosti. Iako ovaj tekst zbog ograničenog obima ne može obuhvatiti sve relevantne studije, važno je napomenuti da kombinacija navedena dva pristupa pokazuje sinergističke efekte u prevenciji metaboličkih i promjena povezanih sa starenjem kod gojaznih osoba.
U kontekstu intervencija usmjerenih na proces starenja, senoterapeutici predstavljaju potencijalno perspektivnu terapijsku opciju sa dva distinktna mehanizma djelovanja.
Senolitici predstavljaju prvu klasu senoterapeutika koja selektivno targetira senescentne ćelije, podstičući njihovu eliminaciju putem aktivacije apoptoze. Ova intervencija usporava progresiju ćelijskog starenja, redukuje akumulaciju oštećenih ćelija i u određenoj mjeri omogućava reverziju postojećih promjena. Mehanizam djelovanja uključuje inhibiciju anti-apoptotičkih puteva (BCL-2) i aktivaciju ključnih proteaza. Senomorfici, kao komplementarni pristup, djeluju putem modulacije sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP). Njihov primarni efekat ogleda se u supresiji proinflamatornih signalnih puteva, posebno NF-κB, mTOR i JAK-STAT kaskade, čime se smanjuje sistemska inflamacija. Kombinacija ove dvije strategije pokazuje sinergistički efekat, što je potvrđeno u prekliničkim studijama, ali za sada sa ograničenim kliničkim podacima o dugoročnoj efikasnosti.
Među prirodnim imunonutrijentima sa senoterapeutskim svojstvima ističu se kvercetin, fizetin, piperlongumin, kurkumin, resveratrol, kempferol i apigenin, dok sintetski ljekovi uključuju metformin, rapamicin (mTOR inhibitor) i dasatinib. Metformin, iako u kliničkoj upotrebi više od jednog vijeka, još uvijek nema u potpunosti razjašnjen mehanizam djelovanja, ali utiče na brojne procese povezane sa starenjem. Rapamicin, mTOR inhibitor, i dasatinib pokazuju obećavajuće efekte, mada su podaci još uvijek ograničeni. Poseban potencijal leži u istraživanju mikroRNK, čija je ključna uloga u regulaciji starenja nedavno potvrđena Nobelovom nagradom za medicinu. Ova otkrića otvaraju nove horizonte u razvoju personalizovanih terapija za modulaciju starenja, iako je potrebno još kliničkih studija za evaluaciju njihove efikasnosti i bezbjednosti.
U svijetlu novih saznanja o multofaktorijalnim mehanizmima koji povezuju ekces tjelesne mase i akcelerirano starenje, nameće se pitanje da li kombinovani pristup, od personalizovane nutrigenomike do senoterapije, može prevazići metabolička ograničenja gojaznosti i učiniti 100. rođendan dostižnim?
