Endokrina terapija u liječenju metastatskog karcinoma dojke

0
42

Medikalova konferencija 2021: sesija kliničkih ljekara o inovacijama u terapiji metastatskog karcinoma dojke

Jednu od sesija koja je privukla zavidnu pažnju na Medikalovoj godišnjoj konferenciji činila je ona koja je posvećena značaju CDK 4/6 inhibitora u liječenju hormon responzivnog pozitivnog HER-2 metastatskog karcinoma dojke. Ovaj hormonski inhibitor kod nas je uvršten na pozitivnu listu ljekova Fonda zdravstva od 2020, pa je na taj način pacijentkinjama omogućeno da se besplatno liječe po visokom zdravstvenom standardu. Saznanja i iskustva primjene ove terapije prisutnima su ovom prilikom prezentovali ljekari Kliničkog centra Crne Gore: prim. dr Jadranka Lakićević, prof. dr Vladimir Todorović, dr Sanja Lekić i prim. dr Nada Cicmil Sarić.

Inkurabilna bolest, sa značajno produženim preživljavanjem

Imajući u vidu opseg prevalence karcinoma dojke, prim. dr Jadranka Lakićević istakla je činjenicu da je endokrina terapija podtipa hormon pozitivnog HER2 negativnog podtipa karcinoma tako važna da ona možda ima najveći globalni uticaj od svih antikancerskih terapija. — Naša tužna sadašnjost je da, nažalost, sa svim dostupnim ljekovima metastatski karcinom dojke je i dalje inkurabilna bolest, sa tim što mi možemo da znatno produžimo preživljavanje naših bolesnica, ali bolest ostaje neizlječiva, tako da u cijelom toku bolesti moramo da balansiramo tako da postignemo efikasnost i da smanjimo toksičnost jer su ciljevi liječenja produženje života i održanje kvaliteta života bolesnice — kazala je prim. dr Lakićević.

Opisujući ambijent koji uslovljava odluku o terapiji, ona je navela da kod metastatskog karcinoma dojke posebno treba imati u vidu volumen bolesti, prisustvo metastaza, agresivnost bolesti, prethodno podnošenje terapije, simptomatologiju koja ugrožava kvalitet života i zahtijeva brzu primjenu terapije, biološke markere, karakteristike pacijenta, menopauzalni status, dostupnost i cijenu terapije. — Za hormon receptor pozitivan karcinom dojke većina pacijentkinja ima benefite od endokrine terapije, što se tiče ishoda bolesti. Ukoliko postoji očuvana responzivnost na prvu liniju terapije, postoji velika vjerovatnoća da će pacijentkinja odgovoriti i u narednim linijama — kaže  prim. dr Lakićević.

Iako ne postoje precizne preporuke o sekvencioniranju hormonske terapije, terapijske preporuke treba da budu zasnovane na ranijem terapijskom protokolu, dužini slobodnog intervala, očuvanom funkcionalnom statusu organa i menopauzalnom statusu bolesnice. U vezi s aktuelnim preporukama, endokrina terapija je, kako je rečeno, preferirana opcija kod metastatskog karcinoma dojke čak i kad postoje visceralne faze. To jedino nije prihvatljivo u slučaju kad postoje visceralna kriza i dokazana endokrina rezistencija.

Govoreći o efikasnosti terapije, prim. dr Lakićević je navela da hormonskoj terapiji treba 2-3 mjeseca da bi postigla efekat, ali kod postojanja visceralne krize mora se djelovati hemioterapijom.

Čak 25% bolesnica u svijetu sa hormon zavisnim karcinomom dojke u prvoj liniji liječenja prima hemioterapiju, a ona se povezuje sa kraćim vremenom bez progresije  bolesti i iznosi oko 5 mjeseci. Sa hormonskom terapijom bi ono trajalo 13,3 mjeseci. Ukupno preživljavanje pri primjeni hemioterapije je 16 mjeseci, a pri primjeni endokrine terapije čak 30,6. Stoga se i naglašava preporuka da, kad god je to moguće, prvu liniju liječenja čini endokrina terapija.

Još jedna od komplikacija za primjenu terapije je endokrina rezistencija.  Ovo je najčešći uzrok progresije bolesti i ispoljava se kada se relaps desi unutar prve dvije godine liječenja adjuvantnom terapijom ili tokom 6 mjeseci liječenja metastatske bolesti (primarna) odnosno  nakon dvije i više godina adjuvantnog liječenja, ili kod metastatske bolesti tokom 6 mjeseci ili duže tokom primjene terapije za metastatsku bolest (sekundarna). — Efikasna strategija za prevazilaženje hormonske rezistencije usmjerena je na ciljanje CDK 4/6 signala estrogenog receptora odgovornog za proliferaciju tumorskih ćelija i metastaziranje. Preporuke vodiča pokazuju da je preferirana opcija u prvoj liniji CDK 4/6 inhibitori, a u drugoj fulvestrant i CDK 4/6 inhibitori — kaže prim. dr Lakićević.

2010. godine u terapiju metastatskog karcinoma dojke uvedeni su CDK 4/6 inhibitori, koji su, po riječima prim. dr Lakićević, donijeli pravu revoluciju i jedno su od najznačajnijih dostignuća u onkologiji u posljednjih nekoliko decenija. U kombinaciji sa endokrinom terapijom CDK 4/6 inhibitori predstavljaju standard liječenja jer pokazuju ne samo značajno produženje vremena bez progresije bolesti, nego i produžavaju ukupno preživljavanje i poboljšavaju kvalitet života. Po upoređenju iz lične ljekarske prakse prim. dr Lakićević, taj period je produžen sa 6 mjeseci do progresije bolesti do preko 24 mjeseca usljed napredovanja terapije, a kod endokrino rezistentnih slučajeva sa 3,2 mjeseca do preko 11 mjeseci, zavisno od tipa terapije.

Kako terapija funkcioniše?

Prof. dr Vladimir Todorović opisao je mehanizam dejstva i rezultate kliničkih studija koje se odnose na dejstvo kod nas dostupnog vida endokrine terapije. Ističući značaj dostupnosti 2 lijeka iz grupe cikliba u našem zdravstvenom sistemu, on je naveo da je otprilike 37 mjeseci trajao zahtjevni dio srednjeg preživljavanja, ali se ulažu napori da pacijentkinje mogu da se liječe i duže.

Čak oko 70% pacijentkinja ima hormon zavisni karcinom (HER2 pozitivan i tripl negativan). Njima je omogućeno da imaju individualizovane vidove liječenja, a hormonska terapija je prva ciljana terapija, uopšte u onkologiji, koja se primjenjuje već dugi niz godina.

Po objašnjenju prof. dr Todorovića, bitno je da se terapijom pogodi određeni cilj u određenoj malignoj ćeliji, a taj cilj je obično signalni put koji dovodi do proliferacije same ćelije. Problem za sada predstavlja nedostatak biomarkera koji mogu pokazati efikasnost i postojanje rezistencije na hormonsku terapiju.

Opisujući mitogene faktore rasta tumora, prof. dr Todorović ukazao je na način kojim može da se zaustavi proliferacija tumorske ćelije. Inhibitorima se značajno blokira signalni put čime se dovodi do izlaska iz G1 u S fazu i zaustavljanja rasta maligne ćelije ili tzv. „smrznute mitoze”. Rezultati studija sprovedenih u posljednjih 10-ak godina pokazuju da je vrijeme do progresije bolesti u prvoj liniji ove terapije  produženo sa 14 na skoro 28 mjeseci. U drugoj liniji terapije napravljen je pomak sa 4,8 na 12,2, a u trećoj i četvrtoj su, po očekivanom, lošiji rezultati.

Svrstavanje u prvu i drugu liniju liječenja osnovne su preporuke za primjenu ovih ciljanih lijekova. Oni pokazuju značajnu efikasnost do progresije bolesti, a efekti se mogu uočiti u  svim podgrupama promjena (visceralne, limfni čvorovi, koštane). Neželjeni efekti primjene isključivo hormonske terapije, po riječima prof. dr Todorovića, relativno su mali, rijetko kad dovode do prekida terapije, a dovodili su do značajnog poboljšanja kvaliteta života pacijentkinja. — Kad ubacimo CDK 4/6 inhibitore imamo hematološku toksičnost i neke nehematološke toksičnosti, kardiološke promjene sa jetrinim enzimima, ali to treba da pratimo i postoji način kako da prevaziđemo ovu toksičnost — kaže on.

Po najnovijim podacima, pravovremeni pristup ciljanoj terapiji obezbjeđuje ukupno preživljavanje i praćenje tokom 44 mjeseca, a kod 75% ukupne populacije oboljelih to vrijeme se produžava i na preko 6 godina. Uz to, evidentan je trend produženja ukupnog preživljavanja. Posle 5 godina procenat preživljavanja pacijentkinja sa metastatskom bolešću iznosi 23 %.

Iako je u populaciji muškaraca ova bolest zastupljena u procentu 100:1, ona se smatra agresivnijom. Protokol liječenja, međutim, identičan je kao i u ženskoj populaciji.

Toksičnost lijeka i individualizovanje terapije

Dr Sanja Lekić je izrazila nadu da ćemo u periodu koji je pred nama svjedočiti i ustanovljenju ciljane terapije u liječenju tripl negativnog karcinoma dojke, za sada jedinog preostalog podtipa ove bolesti bez ovog vida naprednog liječenja. — Kombinacija  CDK 4/6 inhibitora sa prvom ili narednim linijama endokrine terapije u ovom trenutku je standard — rekla je ona. Njime se ostvaruje konzistentan, statistički značajan i dvostruko duži period do progresije bolesti u prvoj liniji metastastke bolesti, a značajan benefit vidljiv je i u drugoj liniji liječenja. Dr Lekić je istakla značaj dostupnosti ovog vida terapije kod nas.

Opisujući mehanizam djelovanja CDK 4/6 inhibitora, ona je navela da  lijek izbora za kliničara predstavlja najveću dilemu, a u tome mu mogu pomoći podaci iz kliničkih studija, odnosno iskustva u primjeni u posebnim grupama pacijenata u smislu upoznavanja komorbiditeta i komedikacija. CDK 4/6 inhibitori, prema dostupnim podacima, imaju dobar bezbjednosni profil. Najčešći neželjeni efekti iz ove grupe ljekova su hematološki neželjeni efekti — prije svega neutropenija, dijareja, kardiološke nuspojave (ribociklib). Febrilna neutropenija se javlja u 1-2 % slučajeva, pri čemu je neophodno hospitalizovati pacijenta i intenzivno pratiti njegovo stanje. Trombocitopenija, takođe, spada u rijetke nuspojave. U okviru opšteg profila toksičnosti terapije najčešće se dešavaju promjene u vrijednostima AST, ALT, hepatotoksičnost, zatim tzv. skup fatique sindroma (umor, malaksalost, slabost), menopauzalni: mučnina, anemija, vazodilatacija, kao i neki od gastrointestinalnih poremećaja.

Napominjući da je akutna toksičnost hemoterapije značajna, dr Lekić je ukazala i na rezultate studija koje su pokazale da je u dugoročnom praćenju pacijentkinja zbirno mnogo veći broj neželjenih efekata sa korišćenjem endokrine terapije. — Imamo povratne informacije od pacijentkinja koje pokazuju da nuspojave koje prođu sa primjenom hemoterapije su zapravo akutne. Pacijentkinje prođu kroz to za 3-6 mjeseci, a dugotrajno korišćenje hormonske terapije duže od 3,5 godine daje kumulativne toksične efekte koji su neprijatni za pacijente i mogu da utiču na smanjenje kvaliteta života — kaže ona.

Dr Lekić je ovom prilikom objasnila da postoji razlika u manifestaciji neutropenije izazvane citostaticima i endokrinom terapijom, pa stoga postoje i različiti pristupi u njenom saniranju. Kod endokrine terapije nema uništenja prekursora neutrofila u kostnoj srži, za razliku od hemoterapije.  Većina pacijentkinja ima leukopeniju, koju je moguće sanirati redovnim prekidom terapije između terapijskih ciklusa. U tom cilju dovoljno je odložiti ili modifikovati dozu lijeka i nema potrebe za primjenom ljekova koji stimulišu granulocitozu.

Ovom prilikom naglašeno je i da treba voditi računa i o interakcijama između ljekova.  Moguće su interakcije sa antidepresivima ili antipsihoticima, antibioticima, antimikoticima, AC inhibitorima, beta-blokatorima i diureticima, a u ishrani treba izbjegavati grejfrut i sok od grejfruta. U nedostatku poređenja za grupe lijekova rizične grupe i pojedine komedikacije mogu biti signali za primjenu određenog lijeka.

Iskustva

Prim. dr Nada Cicmil Sarić je naglasila da je preporuka za liječenje HER2 negativnih tumora u metastatskom stejdžingu ekstremno delikatna. Veliki broj žena, 70-80% ima hormon responzibilne tumore, a oni se dijele na po dvije podgrupe u odnosu na prognozu. — Endokrina terapija je dugi niz godina bila nekako na drugom mjestu u tretmanu metastatskog HER 2 negativnog hormon responzivnog karcinoma dojke, ali smo se posljednjih godina i mi u našoj ustanovi na neki način ohrabrili ne samo zbog preporuka nego i zbog rezultata kliničkih studija. Hormonska terapija je u ovom slučaju terapija prvog izbora, čak i u slučaju postojanja organskih metastaza — kaže prim. dr Cicmil Sarić. Ona je, po njenim riječima, postala naročito značajna nakon uvođenja HDK 4/6 inhibitora u terapiju, jer je postignuto ne samo povećanje medijane progression free survival, nego isto tako i povećanje ukupnog preživljavanja i odličan kvalitet života, što nije manje značajno.

Kombinacije se mogu primjenjivati kako kod de novo, tako i kod rekurentnih oblika bolesti i u prvoj i u drugoj liniji, kod post- i premenopauzalnih žena i muškaraca, uz blokadu prednje hipofizne osovine, odnosno uz ovarijalnu supresiju. Iako ostaje nedovoljno diferencirano da li lijek dati u prvoj ili drugoj liniji, može se globalno reći da su svi ciljani ljekovi zapravo ljekovi koje treba što prije dati. — Što se prije daju, po mogućnosti u prvoj liniji, oni daju bolje rezultate — kaže prim. dr Cicmil Sarić. U prilog ovoj tvrdnji ide i podatak o iskustvu iz prvog profesionalnog iskustva u vezi sa lijekom iz linije ovih terapeutika, iz 2016/2019. godine. Prim. dr Cicmil Sarić objasnila je da  kod dvije premenopauzalne veoma mlade pacijentkinje ranih 30-ih godina, koje su u to vrijeme same nabavljale lijek jer on nije bio na listi, terapija nažalost nije bila efikasna zbog kašnjenja u primjeni.

Od februara 2020, od kada se na pozitivnoj listi Fonda zdravstva nalazi ovaj lijek, prim. dr Cicmil Sarić pratila je 7 pacijentkinja koje su taj lijek primale. Jedna od njih je imala progresiju bolesti, a kod jedne je terapija prekinuta.  Na aktivnom tretmanu je 5 bolesnica koje imaju potpuno stabilnu bolest i veoma dobar kvalitet života. Uz opis indikacija i prikaz slučaja iz 2018, prim. dr Cicmil Sarić objasnila je da navedena terapija može omogućiti potpuno stabilan status bolesti, sa dobrim serološkim odgovorom, tolerancijom na lijek i veoma dobrim kvalitetom života. Posebno je značajna razlika u ukupnom preživljavanju kod pacijentkinja.

Anita Đurović