Metastatski kolorektalni karcinom

Na Medicalovoj konferenciji u Petrovcu značajan prostor posvećen krupnom zdravstvenom izazovu:

Ljekari Kliničkog centra Crne Gore dr Nevenka Lukovac Janjić i dr Nikola Milašević prezentovali su u okviru Medicalove godišnje konferencije niz stručnih činjenica i podataka u vezi sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Cilj je bio da se osvijetli priroda geneze ove zloćudne bolesti, kao i da se ukaže na mjere njenog suzbijanja: od prevencije do savremenih terapijskih protokola.

Jedan od vodećih uzroka umiranja

Pozivajući se na Globokanove epidemiološke podatke za 2020, dr Nevenka Lukovac Janjić upozorila je da kolorektalni karcinom zauzima veoma visoko mjesto po učestalosti u obolijevanju kod opšte populacije. U cjelokupnoj populaciji žena broj novih slučajeva bio je takav da se on nalazio na 2-om mjestu, odmah iza karcinoma dojke, a iza karcinoma pluća. U  populaciji muškaraca, kolorektalni karcinom se nalazi na 3-em mjestu po učestalosti u populaciji muškaraca, iza karcinoma pluća i karcinoma prostate.

Kolorektalni karcinom je, po učestalosti, četvrti uzrok smrtnosti od karcinoma, prema podacima SZO. Karcinom dojke i prostate imaju veću incidencu, ali značajno manju smrtnost. Karcinomi pluća i kolorektuma uzrokuju veću smrtnost, naročito karcinom pluća, iako u današnje vrijeme imamo ekspanziju novih terapijskih protokola.

Što se tiče Crne Gore, incidenca i mortalitet kolorektalnog karcinoma su, po riječima dr  Lukovac Janjić, na nivou Evrope. Crna Gora se nalazi u grupi čija je učestalost 5,4-9 na 100.000, a što se tiče mortaliteta, u kategoriji 4,1-5,8 na 100,000 stanovnika. U nedostatku sinhronizovanih podataka zbog nedostatka registra za ovu oblast, dr  Lukovac Janjić je navela da je 2014. ova bolest bila na drugom mjestu po učestalosti u obolijevanju, a 2015. na trećem mjestu, iza karcinoma prostate. U populaciji žena, za isti period, prema broju novootkrivenih slučajeva kod žena su prednjačili karcinom dojke, karcinom grlića i karcinom endometrijuma. 2015. godine iza karcinoma dojke bio je kolorektalni karcinom.

Na osnovu procjena Globokana, u Crnoj Gori u populaciji muškaraca karcinom pluća je na prvom mjestu, kolorektalni karcinom na drugom, a u populaciji žena na prvom mjestu je karcinom dojke, a na drugom kolorektalni karcinom.

Izuzetno smrtonosan

— Metastatski kolorektalni karcinom je jedan od najvećih ubica u onkologiji. 25% pacijenata se inicijalno prikaže kao metastatska bolest, u narednom periodu još 25% postane metastatsko — upozorava dr Lukovac Janjić. Navodeći da se medijana preživljavanja kolorektalnog karcinoma značajno produžila u posljednjih 20 godina, s 12 na 30 mjeseci, ona je ukazala na faktore rizika za obolijevanje.  Sa starenjem se povećava šansa za dobijanje maligne bolesti.

91% oboljelih i 95% umrlih pacijenata od kolorektalnog karcinoma su pacijenti stariji od 50 godina. Osobe starije od 50 godina imaju 15% veću šansu da obole od kolorektalnog karcinoma nego mlađi od 50 godina.

Studije su pokazale da afroamerikanci, npr., češće obolijevaju od kolorektalnog karcinoma nego bijelci u SAD-u. Ranije dijagnoziran slučaj kolorektalnog karcinoma, čak do 4 puta povećava rizik da će pacijent opet oboljeti. Postojanje polipa veličine 1cm (i više) u periodu  za 10 godina ima šansu da pređe u malignu bolest 15%. Kronova bolest i ulcerozni kolitis i te kako povećavaju rizik za nastanak ovog karcinoma. — Okvirno posmatrano, za pacijente koji imaju inflamatornu bolest crijeva 10 godina 2% je veća šansa da obole od kolorektalnog karcinoma. Međutim, ako bolest traje 30 godina, tada se procenat značajno povećava, pa je šansa 20-25% — kaže dr  Lukovac Janjić.

Faktor rizika čini i pozitivna porodična anamneza, iako, saznajemo ovom prilikom, oko 70% kolorektalnih karcinoma nema nasljednu osnovu. — U slučaju da u prvoj liniji srodnika imamo oboljelog člana od kolorektalnog karcinoma, tada je naša šansa 2-3 puta veća da obolimo. Ako je srodnik u prvoj liniji bio mlađi i obolio, tada se i naša šansa povećava na 3-6 puta —  objašnjava dr  Lukovac Janjić. Loš način ishrane takođe može da doprinese razvoju ove bolesti. Stoga je ona i prisutnija u zemljama Zapada, gdje masti čine 40-50% dnevnog unosa energenata, nego u manje razvijenim zemljama gdje je unos masti svega 10-15%. Takođe, neadekvatna fizička aktivnost, insulinska rezistencija/dijabetes tipa 2 i gojaznost faktori su rizika. To je nešto naglašenije kod muškaraca kod kojih je rizična i abdominalna gojaznost. Nikotinizam i alkoholizam, osim za kolorektalni karcinom, faktori su rizika i za veliki broj drugih malignih bolesti.

Prevencija

Cilj prevencije je da se prevashodno utiče na promjenljive faktore rizika za obolijevanje. Po preporuci dr  Lukovac Janjić, korisno je povećati unos voća, povrća i integralnih žitarica koje sadrže veliku količinu vlakana, vode, minerala, antioksidanasa. Preporučuju se i umjerena konzimacija alkohola, prestanak pušenja, zdrav stil života, vježbanje minimum 5 dana tokom nedjelje u trajanju od 30 minuta.

Najznačajnji segment sekundarne prevencije čini skrining kolorektalnog karcinoma, koji ima za cilj da kolorektalni karcinom otkrije u što ranijoj fazi, kada  su šanse za izlječenje i preživljavanje mnogo veće. Znaci i simptomi ove bolesti su: promjena probavnog habitusa, uključujući dijareju, opstipaciju, naizmjeničnu promjenu dijareje i opstipacije, rektalno krvarenje, krv u stolici, abdominalni diskomfor u smislu postojanja grčeva, osjećaj nedovoljnog pražnjenja, lažni pozivi na stolicu i opšti simptomi kao što su slabost, malaksalost, gubitak energije. Skrining, kao najznačajnija mjera sekundarne prevencije,  preporučuje se od 50. godine života. To se, po objašnjenju dr  Lukovac Janjić, oslanja na podatke da osobe starije od 50 godina imaju 15% veću šansu za obolijevanje. Ovaj pregled obuhvata  laboratorijske analize, kolonoskopiju, sigmoidnoskopiju, nalaz krvarenja u stolici, duplo kontrastno barijumsko snimanje, digitorektalni pregled i opšte tumor markere.

Analizirajući situaciju u Crnoj Gori, dr  Lukovac Janjić navodi da je program skrininga  započet u 14 opština 1. jula 2013. Programom su obuhvaćeni muškarci i žene starosne dobi 50-74 godine i kod tih osoba se radi test na okultno krvarenje, tj. skrining test, imunohistohemijski test gdje se po pozivu izabranog doktora radi test na krvarenje i sve pozitivne osobe na okultno krvarenje šalju se gastroenterologu na kolonoskopiju.

80-95% bolesnika sa kolorektalnim karcinomom može se izliječiti ako se bolest otkrije u ranoj fazi. Za rano otkrivanje bolesti kolonoskopija je nezamjenljiva dijagnostička procedura.

— Ako smo otkrili karcinom, preoperativno stažiranje podrazumijeva radiološki stejdžing koji kod svih pacijenata podrazumijeva CT grudnog koša, uz poseban stejdžing kod pacijenata sa rektalnim karcinomom koji podrazumijeva magnetnu rezonancu. Ona je bitna radi procjene resekcionih margina, lokalnog stadijuma bolesti i nodalnog statusa — navela je dr  Lukovac Janjić. Uz ostale stručne preporuke, ona je navela da svaki hirurg koji odradi hemikolektomiju mora ukloniti minimum 13 limfnih čvorova ne bi li imao adekvatan stejdžing bolesti. — Svaka odluka o liječenju kolorektalnog karcinoma nije odluka pojedinca, medikalnog onkologa ili hirurga, mi funkcionišemo kao multidisciplinarni tim — kazala je na kraju ona.

Smjernice

Upozoravajući na visoku incidencu i smrtnost usljed kolorektalnog karcinoma, dr Nikola Milašević govorio je o smjernicama za liječenje ove bolesti. Iako je ova bolest liječena jednim citostatikom tokom nekoliko decenija, unazad 20 godina nastaje nova era u liječenju karcinoma debelog crijeva, te su danas terapijske opcije liječenja ovog maligniteta mnogobrojne, kako kada je u pitanju citostatska, tako i ciljana terapija. U ovom periodu preživljavanje pacijenata sa mCRC, povećano je sa početnih 6-10 mjeseci na čak 38-40 mjeseci, kod pacijenata sa povoljnim prognostičkim i prediktivnim faktorima (ljevostrani tumor, RAS i BRAF wt). Navedena ciljana terapija koja se daje uz HT ili u mono pristupu, kao što je slučaj kod EGFR inhibitora, uvedena je u liječenje 2009. godine.

Ovim su, po ocjeni dr Milaševića, ostvareni fantastični rezultati, praktično nezabilježeni do tada, kada je u pitanju poboljšanje prosječnog preživljavanja kod oboljelih od solidnih maligniteta. Ova terapija ne samo da dovodi do zaliječenja mCRC, već kombinovana terapija (hemoterapija i VEGF ili EGFR innhibitori) nekada, istina rijetko, omogućava izlječenje:  smanjenjem metastaza u jetri i transformisanjem ovih promjena iz stadijuma kada se ne mogu operisati, u operabilni stadijum, čime se omogućava hirurško liječenje i dugogodišnje preživljavanje, čime  kolorektalni karcinom postaje hronična bolest — kaže dr Milašević.

Opisujući strategiju liječenja, on je objasnio da su rezultati retrospektivnih analiza različitih studija, nedvosmisleno pokazali da karcinom lijevog i desnog kolona nisu ista bolest i da imaju različiti prognostički i prediktivni značaj. Bez obzira na vrstu terapije koju primjenjujemo kod karcinoma desnog kolona, oni imaju mnogo lošiju prognozu i očekivano preživljavanje je 10-12 mjeseci — kaže dr Milašević.

Veoma je bitno napraviti adekvatnu strategiju liječenja pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma debelog crijeva, te u prvoj liniji liječenja dati najefikasniju terapiju. U prvoj liniji cilj je dovesti do što većeg smanjenja tumora, kako bi se pristupilo lokoregionalnim metodama liječenja: prije svega hirurškom liječenju metastaza u jetri. — Kod pacijenata, sa multiplim metastazama, te inoperabilnom bolešću cilj je postići što bolju kontrolu bolesti, sa što manje toksičnom terapijom, kako bi u što dužem periodu pacijenta liječili, uz održanje odgovarajućeg kvaliteta života.  Već u trećoj liniji liječenja, u najboljem slučaju, 1 od 10 pacijenata odgovori na terapiju, uz prosječno vrijeme do progresije bolesti od oko samo 3 mjeseca. Uz brojne stručne smjernice o selekciji i primjeni različitih sredstava liječenja, ovom prilikom je ukazano i na efekte EGFR inhibitora. — Od početka liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma pokušala se definisati subpopulacija pacijenata koji bi bili adekvatni za ciljanu terapiju, kod kojih bi postojala najveća efikasnost primjene EGFR inhibitora. Analize velikih studija suzile su tu populaciju i ustanovile da kod ras wild type tumora, ali prevashodno kod karcinoma lijevog kolona postoji najveći benefit od primjene anti EGFR terapije — kaže dr Milašević.

EGFR inhibitori se koriste u kombinaciji sa hemoterapijom i za karcinome desnog kolona, ali, kako je naglasio dr Milašević, potrebno je veoma dobro selektovati ovu grupu pacijenata kako bi birali one koji imaju moguće konverzivne metastaze u jetri, tj. kod kojih je moguće dovesti do smanjenja prethodno inoperabilnih metastaza u promjene pogodne za hirurško liječenje. EGFR inhibitori imaju značajno veću mogućnost brzog smanjenja tumora, odnosno brzog smanjenja metastaze u jetri u odnosu na VEGF inhibitore, te je primjena ove terapije opravdana, u pažljivo selektovanim slučajevima i kod karcinoma desnog kolona.

Upoređujući efekte djelovanja različitih terapijskih linija, dr Milašević je naveo da je ciljana terapija dovela do prave revolucije u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma u posljednjoj deceniji. Ovo se ogleda  prije svega u aplikaciji EGRF inhibitora kod metastatskog kolorektalnog karcinoma lijevog kolona sa RAS wild type mutacionim statusom, što je neophodan uslov za njihovu primjenu.  — Veoma je bitno da ukoliko u prvoj liniji damo EGFR inhibitore, prekinemo njihovu primjenu uz izmjenu protokola hemoterapije u drugoj liniji liječenja, kako bi mogli ponovo primjeniti EGFR inhibitore i u trećoj liniji liječenja uz HT, uz dobar terapijski odgovor. Sekvenca HT uz EGFR inhibitor u prvoj liniji, a potom primjena izmijenjenog HT protokola uz anti VEGF terapiju kod pomenute grupe pacijenata, predstavlja  najefikasniju terapiju i dovodi do najdužeg preživljavanja ovih pacijenata — kaže dr Milašević.  U posljednje vrijeme posebno dobija na značaju činjenica da ovaj vid terapije može da se primijeni i u liječenju karcinoma desnog kolona koji su ras wild type, ali i ponovna primjena EGFR inhibitora nakon progresije bolesti na njih u prvoj liniji liječenja, čime se omogućava veći broj terapijskih opcija kod ovih pacijenata. Time se postiže bolja kontrola bolesti.

Anita Đurović