ETIOLOGIJA I PATOGENEZA HIPERKALCEMIJE U ONKOLOŠKIH BOLESNIKA

0
395

Javlja se u do 30% bolesnika sa zloćudnim tumorima (plazmocitom, koštane metastaze karcinoma prostate, dojke, pluća, bubrega) zbog pojačane resorpcije kosti (osteolitička hiperkalcemija) ili pak zbog paraneoplastičnog lučenja različitih materija iz tumora (hormon sličan parathormonu, TNF-alfa i IL-6). Najčešće je povezana sa metastazama na kostima. Ona može biti posljedica i nekih visceralnih metastaza usljed povišenih vrijednosti proteina sličnih parathormonu. Ova komplikacija se javlja u 5 do 10 % svih malignoma. Najčešće se ipak javlja kod karcinoma dojke (65 do 75 %), prostate (65- 75%), pluća (30% – 40%), multiplog mijeloma (95% – 100%) i leukemija. Srednje preživljavanje bolesnica sa karcinomom dojke i metastazama na kostima je oko 24 mjeseca, što je približno i za metastatski karcinom prostate. Mnogo je kraće preživljavanje bolesnika sa metastazama na kostima i karcinomom pluća i kreće se manje od 6 mjeseci. Mehanizam nastanka povezan je sa otpuštanjem kalcijuma iz kostiju, smanjenjem njegovog izlučivanja putem bubrega i povećanjem apsorpcije kalcijuma preko crijeva. Tumori luče supstance koje privlače i stimulišu osteoklastičnu aktivnost i ćelije kosti – osteoklasti započinju razaranje kosti. Tokom ovog procesa oslobađaju se supstance koje stimulišu rast tumorskih ćelija. Rastom tumorskih ćelija oslobađaju se supstance koje stimulišu osteoklaste i stvara se jedan zatvoreni krug negativnih dešavanja.

02

Tradicionalno se smatralo da je hiperkalcemija zbog maligne bolesti uzrokovana lokalnom invazijom i destrukcijom kostiju tumorskim ćelijama; danas znamo da je u mnogim slučajevima posljedica stvaranja humoralnih medijatora hiperkalcemije u malignim ćelijama. Premda je postojanje maligne bolesti često klinički jasno, hiperkalcemija može povremeno nastati zbog skrivenog tumora. Kod okultne maligne bolesti dijagnozu i definitivno liječenje treba brzo sprovesti ukoliko se bolesnik želi zaštititi od komplikacija primarnog malignog procesa. Pored uzročnika resorpcije kostiju koje maligne ćelije stvaraju u bolesnika s hiperkalcemijom zbog maligne bolesti, može postojati i različiti sinergizam i antagonizam materija s učinkom na kosti, a koje izlučuju tumori. U nekih bolesnika s humoralnom hiperkalcemijom maligne bolesti, osteolitička resorpcija može biti generalizovana, a izostaje osteoblastični odgovor ili reakcija stvaranja kosti na naglo započetu resorpciju kosti, to znači određenu inhibiciju normalnog procesa povezivanja izgradnje i razgradnje. Sinergizam i antagonizam u skeletnom djelovanju lokalno izlučenih citokina može učestvovati u blokadi resorpcije kostiju izazvane citokinima, s interferonom i srodnim citokinima, a citokini koji uzrokuju resorpciju kosti i citokini koji blokiraju resorpciju se luče u odgovoru na interakcije između ćelija tumora i upalnih ćelija domaćina. Tako interakcija više od jedne materije može odrediti da li se u određenog bolesnika razvija hiperkalcemija. Kod nekih limfoma, tipično limfoma B-ćelija, povišen je nivo 1,25(OH)2 D u krvi. Nije jasno da li povišeni 1,25(OH)2 D nastaje stimulacijom bubrežne 1-hidroksilaze ili limfocita. Ovo posljednje se čini sigurnijim na osnovu istraživanja malignih ćelija. Traganje za etiološkim mehanizmima kod hematoloških maligniteta usmjerilo se na produkciju različitih uzročnika resorpcije kostiju aktiviranim normalnim limfocitima te ćelijama mijeloma i limfoma. Taj(ti) uzročnik(ci), nazvani Uzročnicima aktivacije osteoklasta (OAF) sada izgleda da predstavljaju biološko djelovanje nekoliko različitih citokina, vjerovatno interleukina 1 i limfotoksina ili faktora nekroze tumora, dva jako srodna citokina. Za humoralno posredovanu hiperkalcemiju u bolesnika sa solidnim tumorima može biti odgovorno više od jednoga uzročnika, specifičan uzročnik pod nazivom protein srodan paratireoidnom hormonu (PTH-rP) koji je sličan, ali je različit od PTH, ispunjava kriterijum za humoralnog posrednika u sindromu hiperkalcemije. Ovaj se faktor jednako veže za PTH receptor te aktivira receptor na način koji se ne razlikuje od samoga PTH. Povišene koncentracije PTH-rP su prisutne u bolesnika s tipičnim sindromom humoralne hiperkalcemije zbog maligne bolesti. U većini slučajeva vjeruje se da karcinom dojke uzrokuje hiperkalcemiju lokalnom stimulacijom osteoklasta direktno produktima koje luče metastazirajuće ćelije karcinoma dojke i s njima pridružene upalne ćelije. Ćelije karcinoma dojke stvaraju i izlučuju prostaglandine E koji su moćni lokalni stimulatori ćelija koje resorbuju kost. I drugi faktori koji potencijalno sudjeluju u tumorskoj hiperkalcemiji su poznati samo po svojim svojstvima resorpcije kostiju i nedostatku stimulacije cikličnog AMP u bubrežnim i koštanim ćelijama. Nekoliko ovih faktora stimuliše stvaranje prostaglandina E2 tipa. Metode za određivanje PTH-rP koje se koriste različitim pristupima (jednostruko antitijelo, dvostruko antitijelo, različiti epitopi) daju slične rezultate, ali ima i neslaganja koja su vjerovatno zbog metodoloških poteškoća. Većina nalaza pokazuje koncentracije koje su niske ili ispod granice detekcije u zdravih osoba, povišene koncentracije u mnogih bolesnika s karcinomom i humoralnim sindromom, te visoke koncentracije u ljudskom mlijeku. Tako, premda identifikacija PTH-rP predstavlja jedinstveni napredak, nije utvrđeno u kojoj je mjeri ta materija isključivi patofiziološki mehanizam humoralne hiperkalcemije malignosti. Nalaz niskog ili nemjerljivog PTH i povišenog PTH-rP bi usmjerila pažnju na postojanje okultne maligne bolesti.