Savremena terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura

Dr Milan Sorat, internista-onkolog

Institut za Onkologiju

Klinički centar Crne Gore

U razvijenim zemljama, karcinom prostate je jedan od najčešće dijagnostikovanih karcinom kod muškaraca sa preko 1.100.000 novih slučajeva go­dišnje širom svijeta.

Hormonska terapija je glavni oslonac za liječenje metastatskog karcinoma prostate. Terapija antiandrogenima, koja je kamen temeljac liječenja, uzrokuje gubitak kostiju i smanjuje mineralnu gustinu kostiju (BMD), što dodatno povećava rizik od „skeletalrelated“ događaja. Dodatno, liječenje raka utiče na zdravlje kostiju a gubitak gustine kostiju povezan sa liječenjem može dovesti do razvoja osteopenije ili osteoporoze i njihovih komplikacija, uključujući prelome i dalji bol. Rizik od preloma povećava se sa povećanjem trajanja terapije derivacije androgena i važan je doprinos morbiditetu povezanom sa ovom terapijom. Iako je pokazano da nekoliko ljekova, uključujući bisfosfonate i selektivne modulatore estrogenskih receptora, sprječava gubitak gustine kostiju povezan sa terapijom derivacije androgena, objavljeni rezultati ispitivanja koji pokazuju uticaj na prevenciju preloma nedostaju.

Terapija antiandrogenima i steroidi koji su uključeni u tretman karcinoma, u kombinaciji sa nekim kliničkim faktorima kao što su starost, prethodna istorija preloma i porodična istorija preloma, dodatno povećavaju rizik od preloma kod ovih pacijenata.

Briga o zdravlju kostiju je važna s obzirom na to da je osteoporoza kao faktor rizika od preloma kostiju vrlo važno zdravstveno pitanje za pacijente sa karcinomom, što će dalje uticati na njihov kvalitet života.

Morbiditet i smrtnost povezani sa gubitkom kosti mogu se spriječiti odgovarajućim skriningom, promjenama po pitanju načina života i antiresorptivnom terapijom.

Metastaze u kostima su česta pojava kod muškaraca sa uznapredovalim tumorom prostate, a događaji povezani sa skeletom su česta komplikacija i imaju negativne posljedice, što dovodi do jakih bolova, povećanih troškova zdravstvene zaštite, povećanog rizika od smrti, smanjene funkcionalne nezavisnosti i smanjenog kvaliteta života pacijenata.

Razvoj koštanih metastaza je vrlo složen pro­ces, gde postoji interakcija između ćelija karcino­ma prostate, normalnih ćelija kostiju, kao i nji­hove mikrookoline (koštanog matriksa). Tokom metastatske kolonizacije kostiju, ćelije karcinoma prostate ometaju fiziološko remodeliranje kostiju zbog oslobađanja parakrinih faktora, koji su uključeni u fiziološku regulaciju i osteo­klastne i osteoblastne aktivnosti. Kosti su predilekciono mjesto za razvoj metasta­za kod ovog karcinoma i pacijenti sa uznapredova­lom bolešću imaju veliku učestalost koštanih meta­staza. Prema autopsijskim podacima, učestalost se­kundarnih depozita u kostima iznosi čak 65–75%. Kod karcinoma prostate metastaze su osteoblastne, što izaziva po­jačanu osteoblastnu aktivnost.

Prema posljednjoj klasifikaciji, pod skeletnim događajima se podrazumijevaju: patološke frakture kostiju (vertebralne i nevertebralne), kompresija kičmene moždine, kao i potreba za hirurgijom ili radioterapijom koštanih metastaza sa ciljem pre­vencije i liječenja patoloških fraktura i kompresije kičmene moždine, kao i palijacije bola.

Prema kliničkim studijama, u periodu posma­tranja od 15 mjeseci, skoro polovina (44,2%) pa­cijenata sa metastatskim karcinomom prostate će doživjeti najmanje jedan skeletni do­gađaj.

Kao i kod drugih tumora, kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, učestalost patoloških fraktura je povezana sa zna­čajno kraćim preživljavanjem i sa znatno lošijim kvalitetom života.

Pacijenti sa karcinomom prostate sada žive duže, a mnogi pacijenti primaju nekoliko linija terapije koje mogu imati kumulativni uticaj na zdravlje kostiju tokom određenog broja godina. Stoga je rano prepoznavanje i optimizacija zdravlja kostiju važno kod ove grupe pacijenata. Brojni novi agensi su odobreni i licencirani za liječenje karcinoma prostate u posljednjih nekoliko godina, a još sredstava je u fazi ispitivanja, što će dalje proširiti mogućnosti liječenja koje mogu uticati na zdravlje kostiju. Potrebno je povećati svijest kod pacijenata o rizicima od gubitka kosti uzrokovanim terapijom karcinoma, kao i razviti modele za pomoć ljekarima da se pridržavaju smjernica za skrining i liječenje.

Istraženo je nekoliko modifikacija načina života, ali da bi se objektivno kvantifikovao njihov uticaj na BMD, potrebne su dalje studije u ovoj grupi pacijenata.

Jedan od načina liječenja koštanih metastaza kar­cinoma prostate je koštana ciljana (target) terapi­ja.  Ljekovi koji se u ovom modalitetu liječenja ko­riste su bisfosfonati, ljekovi koji inhibišu aktivnost osteoklasta, i denosumab, humano monoklonsko antitelo koje blokira osteoklaste, vezivanjem i blo­kadom RANKL, čime ga inaktiviše. Pokazano je da bisfosfonati smanjuju gubitak BMD kod pacijenata sa rakom prostate koji primaju androgen derivacionu terapiju, međutim, malo studija je istraživalo smanjenje preloma i potrebne su dalje veće studije u ovoj oblasti. Denosumab je jedini lijek koji je pokazalo značajan uticaj na učestalost preloma u ovoj populaciji pacijenata i preporučuje se za liječenje gubitka kosti  uzrokovanim kancer terapijom povezanih sa terapijom deprivacije androgena.

Bisfosfonati su temelj liječenja osteoporoze sa jasno dokazanom  djelotvornošću na povećanje mineralne gustine kostiju. Međutim, nema dokazanog učinka na smanjenje rizika vertebralnih i nevertebralnih preloma u posebno rizičnoj grupi bolesnika – povezano sa hormonskom ablacijom u muškaraca sa karcinomom prostate i sa adjuvantnom terapijom inhibitorima aromataze, u žena sa nemetastazirajućim karcinomom dojke.

Denosumab je humano monoklonsko  IgG₂ antitjelo visokog afiniteta  i specifičnosti za RANK ligand (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand). Denosumab je antagonist RANK liganda te je ključni medijator stvaranja i funkcije osteoklasta. Denosumab djeluje antiresorptivno te  sprječavanjem interakcije između RANK liganda i RANK inhibira koštanu razgradnju što dovodi do povećanja mineralne gustine kostiju i smanjenja rizika od koštanog preloma.

Denosumab ima povoljan bezbjedonosni profil i podnošljivost (nije povezan sa gastrointestinalnim neželjenim efektima). Trajna efikasnost i dugoročna sigurnost denosumaba dokazani su u kliničkim studijama u trajanju do 8 godina. Bezbjedonosni profil zabilježen u studiji ADAMO bio je u skladu sa onim zabilježenim u studijama FREEDOM i HALT.  Bezbjedonosni profil denosumaba koji se zapaža u kliničkoj praksi sličan je onom koji se vidi u kliničkim ispitivanjima.

Rezultati velikih kliničkih studija pružaju dokaze da denosumab, pored povećanja mineralne gustine kostiju, smanjuje i rizik od koštanih preloma kodnavedene populacije pacijenata.