Savremena terapija malignih bolesti – inovativni ljekovi

Dr Nada Bajić, spec. interne medicine, onkolog

Klinika za onkologiju i radioterapiju

Klinički centar Crne Gore

U XXI vijeku nezarazne bolesti su vodeći razlog većine smrti globalno, a za karcinom se očekuje da bude rangiran kao vodeći uzrok smrti i najbitnija barijera produženja očekivanih godina življenja u čovjeka, globalno. Prema izvještaju Globocan (Global Burden of cancer) za 2018. godinu bilo je 18.1 milion novih slučajeva obolijevanja od kancera u svijetu (17 miliona ako se izuzmu nemelanomski karcinomi kože) i 9.6 miliona kancerom uzrokovanih smrti (9.5 miliona ako se izuzmu smrti uzrokovane nemelanomskim karcinomima kože). U oba pola karcinom pluća je bio najčešće dijagnostikovan karcinom i vodeći uzrok karcinomom uzrokovane smrti (11.6% od svih slučajeva), zatim karcinom dojke (11.6%), karcinom prostate (7.1%) i kolorektalni karcinom (6.1%) kada je u pitanju incidenca, a kad je u pitanju mortalitet kolorektalni (9.2%), želudac (8.2%) i hepatocelularni karcinom (8.2%).
Prema registru Nacionalnog Instituta za javno zdravlje Crne Gore za maligne neoplazme, u 2013. godini je registrovano 2459 slučajeva sa dijagnozom maligne bolesti. Vodeća lokalizacija u muškaraca su bile dušnik i pluća, potom maligne nemelanomske neoplazme kože, kolorektum i prostata, a kod žena karcinom dojke, nemelanomske maligne neoplazme kože, kolorektum, dušnik i pluća. Tokom 2013. godine u Crnoj Gori je od karcinoma, kao osnovnog uzroka smrti, preminulo 1549 osoba, od čega 58,4% muškaraca i 41.6% žena.
Dok su se sredinom XX vijeka terapijom malignih bolesti uglavnom bavili hirurzi i radioterapeuti sa svega par hemioterapeutika (L-PAM, Tamoxifen, 5-FU), od 90-ih godina XX vijeka maligne bolesti su prepoznate kao kompleksna oboljenja koja u pristupu liječenja zahtijevaju multidiciplinaran pristup, koji se ostvaruje donošenjem terapijskih odluka za svakog pojedinačnog pacijenta, na multidisciplinarnim konzilijumima. Na Klinici za onkologiju KCCG, multidisciplinarni konzilijumi su uspostavljeni 1996. godine, prvo Konzilijum za maligne bolesti dojke, digestivnog trakta i urološke regije, a potom i za ginekološke regije, kože i mekih tkiva, ORL regiju i endokrine tumore. U svakom od ovih konzilijuma u procesu donošenja odluka o liječenju učestvuju hirurg, medikalni onkolog, radijacioni onkolog, patolog i psiholog. Za pravilno donošenje odluke za svakog pacijenta neophodno je da se zna o kakvom patohistološkom tipu malignog tumora se radi, lokalizaciji i stadijumu bolesti, kao i da se procijeni opšte stanje pacijenta. Liječenje pacijenata je pod stalnim uticajem novih naučnih saznanja i dostignuća, provjerenih i validiranih u kliničkim studijama. Tako smo posljednjih dvadeset godina svjedoci primjene novih onkoloških terapija (imunoterapija i male molekule) koje su umnogome doprinijele poboljšanju efikasnosti terapije malignih bolesti i sve boljem preživljavanju onkoloških pacijenata. I dok su sve navedene specijalističke grane podjednako važne u ishodu liječenja malignih bolesti, ja ću se u ovom članku osvrnuti na ljekove koji se trenutno primjenjuju u Crnoj Gori, a nalaze se na listi ljekova Fonda zdravstvenog osiguranja. Svi navedeni ljekovi su registrovani od strane FDA (Food and drug administration) i CALIMS (Crnogorska Agencija za ljekove i medicinska sredstva) i značajno su doprinijeli produženju života onkoloških pacijenata sa očuvanim i dobrim kvalitetom života.

HORMONOTERAPIJA se koristi za liječenje malignih tumora za koje se zna da njihov rast zavisi od hormona, a to su prvenstveno karcinom dojke, endometrijuma i prostate.

• Tamoxifen – je najstariji, i dalje jedan od najefikasnijih ljekova u terapiji i prevenciji hormonozavisnog karcinoma dojke, u premenopauzalnih i postmenopauzalnih žena i muškaraca. Indikovan je u ranom stadijumu karcinoma dojke, odmah poslije operacije i/ili radioterapije +- hemioterapije u trajanju 5-10 godina zato što smanjuje rizik za 40-50% za ponovnu pojavu karcinoma. Takođe se koristi i u lokalnoj odmakloj ili metastatskoj fazi bolesti, kada produžava vrijeme do progresije bolesti. Može da se koristi i preventivno kada smanjuje rizik od obolijevanja u žena koje imaju povećani rizik da dobiju karcinom dojke (pozitivna porodična anamneza, podatak da su imale atipičnu hiperplaziju dojke i žene koje su imale in situ karcinom). Osim povoljnog efekta na ćelije dojke sa estrogenim receptorima, on pozitivno djeluje i na kosti (smanjuje gubitak koštane mase) i na nivo holesterola u krvi. Primjenjuje se u peroralnom obliku, kontinuirano.

• Aromataza inhibitori su ljekovi koji se koriste u terapiji i prevenciji hormonozavisnog karcinoma dojke u postmenopauzalnih žena i karcinomu endometrijuma. Kako kod postmenopauzalnih žena ovarijumi više ne produkuju estrogen, jedini izvor estrogena je sinteza u nadbubregu iz androstendiona, a za šta je potreban enzim aromataza. Lijek se primjenjuje poslije operacije i/ili radioterapije +- hemioterapija u trajanju od 5 godina, a može da se primijeni i sekvencijalno nakon 2-3 godine tamoxifena u trajanju od 5 godina. Primjenjuje se i u odmakloj fazi bolesti kada produžava vrijeme do progresije bolesti. Ovaj lijek se primjenjuje u peroralnom obliku, kontinuirano.

• LHRH analog ima za efekat medikalnu supresiju gonada (ovarijuma i testisa) na kastracioni nivo. Koristi se kod premenopauzalnih žena sa hormonsenzitivnim karcinomom dojke i kod muškaraca sa hormonsenzitivnim i kastraciono-rezistentnim metastatskim karcinomom prostate. S obzirom da inicijalno agonistički efekat ovog analoga može da dovede do prolaznog povećanja nivoa androgena, u početku terapije se konkomitantno primijenjuje i antiandrogen bicalutamib ili flutamid da bi se ovaj efeklat prevenirao. LHRH analog se koristi u terapiji hormonski ovisnog karcinoma dojke. U kombinaciji sa tamoxifenom ili aromataza inhibitorom može se koristiti u ranom stadijumu hormon ovisnog karcinoma dojke u premenopauzalnih žena ukoliko postoji veliki rizik za relaps. Toksični efekti ovog lijeka vezani su za supresiju gonada i predstavljaju valunge, preznojavanje i mučninu. Da bi se prevenirali ovi simptomi i poboljšao kvalitet života kod muškaraca sa karcinomom prostate, može se alternativno primijeniti intermitentni režim, ali samo u brižljivo selektovanoj grupi pacijenata sa uznapredovalim kacinomom prostate. LHRH analog se primjenjuje subkutano ili intramuskularno u jednomjesečnom ili tromjesečnom intervalu.

• Fulvestrant je antiestrogen koji se primjenjuje kod pacijentkinja sa hormonzavisnim karcinomom dojke. Primjenjuje se kod postmenopauzalnih žena sa metastatskim karcinomom dojke u vidu intramuskularne injekcije jednom mjesečno.

HEMIOTERAPIJA – Uvođenje hemioterapije u liječenju malignih bolesti tokom 5. i 6. dekade XX vijeka imala je za rezultat razvoj kurativnih terapeutskih intervencija za pacijente sa nekoliko vrsta malignih bolesti (testikularni karcinomi, limfomi, dojka, neki tipovi leukemija). Neželjeni efekat hemioterapije je reverzibilna toksičnost koju ispoljava na normalnom tkivu gastrointestinalnog, hematopoeznog i kutanog tkiva. Generalno postoje četiri tipa hemioterapije:
1. U ranom stadijumu bolesti kao dodatak neposredno nakon lokoregionalne terapije (hirurgija i/ili radioterapija) i tada se naziva adjuvantna terapija. Ova vrsta terapije ima za cilj izlječenje ili produženje perioda do progresije bolesti.
2. Kao indukciona terapija u lokalno uznapredovaloj bolesti i ima za cilj smanjenje tumora kako bi se preveo u operabilni stadijum.
3. Kao primarni terapijski pristup u metastatskoj fazi bolesti kada ima za cilj umanjenje simptoma i produženje života.
4. Perfuziona terapija koja podrazumijeva direktnu instilaciju citostatika u tumor i primjenjuje se kada nije moguće primjeniti ostale vidove hemioterapije, a sa ciljem smanjenja tumora i simptomatskog olakšanja i produženja perioda do progresije bolesti.
Hemioterapija se primjenjuje kao pojedinačan lijek (citostatik) ili što je češći slučaj, kao kombinacija više cistostatika. Citostatici se primjenjuju intravenski, a za pojedine postoji i tabletarna forma. Najveći broj citostatika koji se primjenjuje u svijetu sada su na raspolaganju za primjenu i pacijentima na Klinici za onkologiju Kliničkog centra Crne Gore.

IMUNOTERAPIJA – Odavno je poznato da imunološki sistem ljudskog organizma ima važnu ulogu u kontroli i eliminaciji malignih ćelija. Tek otkrićem, validacijom i kvantifikacijom molekula na površini malignih ćelija, takozvanih tumorskih antigena, krajem 90-ih godina XX vijeka dovelo je do istraživanja i otkrića monoklonalnih antitijela, koji vezivanjem za tumorske antigene pokreću imunološki mehanizam eliminacije putem citotoksičnog efekta takozvanih ćelija prirodnih ubica ili posredstvom makofaga. To su antitijela IgG klase i predstavljaju humanizovana rekombinantna antitijela koja ciljaju molekule na površini tumorske ćelije i solubilne tumorske antigene, ili antitijela koja ciljaju PD1 molekul na površini T-limfocita, čime sprečavaju da molekule koje produkuju maligne ćelije uspavaju tj. inaktiviraju imuni sistem domaćina. Imunoterapija je uvela revoluciju u terapiji malignih bolesti, pogotovo u metastatskoj fazi i značajno produžila životni vijek pacijenata, uz dobar kvalitet života.

• Trastuzumab – cilja receptor HER2 (Human epidermal receptor 2). Na površini ćelija karcinoma dojke i želuca koje imaju amplifikovani broj receptora, tj. u koncentraciji i do 100 puta većoj nego na normalnoj ćeliji. Trastuzumab je registrovan od strane FDA 1998. godine, a od strane CALIMS 2013. godine. Primjenjuje se u adjuvantnoj terapiji HER2 pozitivnog karcinoma dojke i u primarnoj terapiji metastatskog karcinoma dojke i želuca i to u kombinaciji sa citostatikom ili pojedinačno. U upotrebi su intravenska i subkutana formulacija ovog lijeka, a primjenjuje se u tronedeljnom intervalu.

• Pertuzumab – u kombinaciji sa trastuzumabom cilja HER3 i HER2 receptore, i pokreće imunološku reakciju organizma da cilja i eliminiše maligne ćelije koje imaju pretjeranu ekspresiju HER2 receptora na površini. To je takođe humanizovano rekombinantno antitijelo IgG klase. Primjenjuje se zajedno sa trastuzumabom kao indukciona terapija u lokalno uznapredovalom karcinomu dojke i kao primarna terapija u metastatskom karcinomu dojke. U upotrebi je intravenska formulacija i primjenjuje se u tronedjeljnom intervalu. Pertuzumab je registrovan od strane FDA 2012. godine, a od strane CALIMS 2014. godine.

• Cetuximab – monoklonalno antitijelo koje cilja ekstracelularni dio EGFR (Epidermal growth factor receptor) koji je u povećanom broju prisutan na ćelijama planocelularnog karcinoma glave i vrata i na ćelijama adenokarcinoma debelog crijeva. Pored patohistološkog tipa, kod adenokarcinoma debelog crijeva potrebno je da se uradi i genska analiza ćelija tumora na prisustvo ili odsustvo mutacije K-RAS i N-RAS gena, a terapija se primjenjuje samo kod nemutiranog tipa karcinoma. Ovaj lijek se primjenjuje u kombinaciji sa citostaticima ili sam intravenski u nedjeljnom i dvonedjeljnom intervalu. Registrovan od strane FDA 2004. godine, a od strane CALIMS 2013. godine.

• Bevacizumab – monoklonalno antitijelo koje se vezuje za cirkulušući VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) čime sprečava njegovo vezivanje za VEGF receptor na površini endotela krvnih sudova i time sprečava nastanak novih krvnih sudova u tumoru, čime se postiže terapijski efekat smanjenja tumora i sprečava metastaziranje tumorskih ćelija. Njegova primjena je indikovana u terapiji III i IV stadijuma ovarijalnog karcinoma, perzistentnog ili metastatskog karcinoma grlića materice, metastatskog kolorektalnog karcinoma i rekurentnom glioblastomu. Ovaj lijek se primjenjuje intravenski u dvonedjeljnim ili tronedjeljnom intervalu. Registrovan od strane FDA 2004. godine, a od strane CALIMS 2013. godine.

IMUNOLOŠKI CHECK POINT INHIBITORI (pembrolizumab, atezolizumab) – predstavljaju monoklonalna antitijela koja se vezuju za PD1 receptor na površini T-limfocita čime sprečava vezivanje liganda PDL1 koji bi uveo T-limfocit u apoptozu i praktično uspavao imunoreakciju domaćina. Time imuni sistem biva aktiviran da eliminiše maligne ćelije, a stečeni imuni odgovor se održava, čime se objašnjava dug efekat ove terapije. Pembrolizumab se primjenjuje u terapiji metastatskog malignog melanoma kože, u metastatskom NSCLC (nesitnoćelijskom karcinomu pluća), HNSCC (skvamozni karcinom glave i vrata), urotelijalni karcinom, karcinom želuca, karcinom grlića materica. Atezolizumab je indikovan kod NSCLC i lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijelnog karcinoma. Primjenjuju se intravenski u tronedjeljnom intervalu. Pembrolizumab je registrovan od strane FDA 2014. godine, a od strane CALIMS 2017. godine. Atezolizumab je registrovan od strane FDA 2016. godine, a od strane CALIMS 2018. godine.

TKIS (TIROZIN KINAZNI INHIBITORI) – male molekule, “pametne molekule”, target terapija, predstavljaju ljekove koji specifično targetiraju intracelularni dio receptora čija aktivacija dovodi do umnožavanja malignih ćelija nishodnom kaskadom enzimskih reakcija. Najpoznatiji od tih receptora su već pomenuti HER2, EGFR, VEGFR i PDGFR (Platelate Derivate Growth Factor Receptor), IGFR (Insuline Like Growth Factor Receptor). Ovi ljekovi se koriste per os, po zadatoj šemi, što smanjuje hospitalne posjete pacijenata čime im poboljšava kvalitet života. Od ovih ljekova su najviše i najduže u upotrebi:

• Lapatinib koji blokira fosfolirizaciju TK receptora kod HER2 kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke i povećanom koncentracijom receptora HER2, a primjenjuje se u kombinaciji sa citostatikom capecitabinom. Odobren je od strane FDA 2007. godine, a CALIMS 2011.

• Imatinib – Inhibira intarcelularni dio PDGFR. Indikovan je kod GIST (Gastrointestinal stromal tumor), hronične mijeloidne Filadelfija hromozom pozitivne leukemije i akutne limfoblastne leukemije. Registrovan od strane FDA 2001. godine, a od strane CALIMS 2012. godine.

• Erlotinib i Gefitinib su TK inhibitori za EGFR koji je mutiran, a primjenjuje se u uznapredovalom NSCLC. Registrovan od strane FDA 2004. i 2003. godine, a od strane CALIMS 2011. godine oba.

• Sunitinib je TK inhibitor za VEGFR, indikovan je kod karcinoma bubrega, i GIST nakon progresije na imatinib. Registrovan od strane FDA 2006. godine, a od strane CALIMS 2011. godine.

• Sorafenib je TK inhibitor za VEGFR, a primjenjuje se kod metastatskog hepatocelularnog karcinoma i karcinoma bubrega. Registrovan od strane FDA 2005. godine, a od strane CALIMS 2010. godine.

• Pazopanib je TK inhibitor za VEGFR, a primjenjuje se kod nekih tipova sarkoma mekih tkiva u odmaklom stadijumu i kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega. Registrovan od strane FDA 2009. godine, a od strane CALIMS 2017. godine.

CILJANA TARGET TERAPIJA: Precizno cilja molekule koje su odgovorne za nekontrolisanu replikaciju malignih ćelija i rast tumora. Jedna takva molekula je i protein BRAF V 600. Oko 50% pacijenata sa malignim melanomom ima mutaciju ovog gena. Ovi ljekovi se koriste u per os formulaciji po zadatoj šemi i mogu se koristiti u kombinaciji, tj. dva target lijeka, što je slučaj za dabrafenib i trametinib. Registrovan od strane FDA 2013. godine, a od strane CALIMS 2017. godine. Vemurafenib u kombinaciji sa kobimetinib. Registrovan od strane FDA 2011. i 2013. godine, a od strane CALIMS 2013. godine i 2017. godine. Primjenjuju se per os po zadatoj šemi.

mTOR INHIBITOR (Mamalian target of Rapamucyn analog) – everolimus je target terapija koja blokira mTORC1 protein i time blokira kaskadu enzimskih reakcija koje su važne u replikaciji malignih ćelija i angiogenezi. Primjenjuje se kod uznapredovalog hormon senzitivnog karcinoma dojke koji je HER2 negativan i to u kombinaciji sa aromataza inhibitorom egzemestanom, i kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega, pankreasa i gastrointestinalnih neuroendokrinih tumora. Primjenjuje se per os kontinuirano. Registrovan od strane FDA 2009. godine, a od strane CALIMS 2012. godine.

CDK4/6 INHIBITORI (CIKLIN ZAVISNE KINAZE INHIBITORI):
• Ribociklib, palbociklib – U toku diobe i umnožavanja maligna ćelija prolazi kroz faze ćelijske deobe G1-S-G2-M. Ciklin ovisna kinaza 4/6 blokira tj. zaustavlja prelazak ćelije iz G1 u S fazu i time zaustavlja rast tumora. Ovi ljekovi se primjenjuju u per os formulaciji po zadatoj šemi u kombinaciji sa aromataza inhibitorom ili fulvestrantom, a indikovani su kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke koji su hormon senzitivni i HER2 negativni. Ovi ljekovi značajno produžavaju vrijeme do progresije bolesti i povećavaju ukupno preživljavanje pacijentkinja. Registrovan od strane FDA 2017. i 2015. godine, a od strane CALIMS 2018. godine oba.

BISFOSFONATI su ljekovi koji blokiraju aktivnost paratireoidnom hormonu sličnog hormona i time spriječavaju razgradnju koštane mase u pacijenata sa metastazama u kostima. Ovi ljekovi u izvjesnoj mjeri imaju i antineoplastični efekat. Na taj način se zaustavlja progresija bolesti u kostima, smanjuje bol i sprječavaju skeletne komplikacije uz očuvan kvalitet života. Primjenjuju se u vidu intravenske infuzije jednom mjesečno. Registrovan od strane FDA 2002. godine, a od strane CALIMS 2012/13. godine.

Cilj multidisciplinarnog pristupa i novih inovativnih ljekova u pristupu liječenja malignih bolesti je da se maligne bolesti prevedu u bolesti hroničnog tipa sa dobrom kontrolom simptoma i očuvanim dobrim kvalitetom života.