Prof. dr Vladimir Todorović, subspecijalista onkolog
Medicinski fakultet, Univerzitet Crne Gore
Institut za onkologiju, Klinički Centar Crne Gore
Posebna podgrupa karcinoma dojke sa molekularnim karakteristikama tipa – hormonskim receptorom pozitivnim (HR+) i HER2 negativnim, predstavlja najučestaliji podtip raka dojke i javlja se kod više od 70% dijagnostikovanih bolesnica. U Crnoj Gori svake godine oboli od karcinoma dojke preko 420 žena i ovaj broj raste svake godine. Incidenca je u porastu u svim zemljama Istočne Evrope. Bolesnice sa ovom posebnom podgrupom kancera najefikasnije se liječe endokrinom terapijom po savremenim vodičima dobre kliničke prakse. Ipak primjena endokrine terapije vremenom dovodi do rezistencije i konsekutivne progresije bolesti koja u daljem toku skraćuje preživljavanje kod ovih bolesnica.
Enzim ciklin-zavisna kinaza (CDK) 4/6 djeluje na signalni put estrogenskih receptora čime vrši regulaciju ćelijskog ciklusa. Ciklin – CDK kompleksi utiču na inaktivaciju retinoblastoma tumor supresorskog proteina (Rb) i time smanjuje proliferaciju malignog tumora. Kroz kliničke studije se dokazalo da inhibitori ciklin kinaze (CDK) 4/6 zajedno sa različitim endokrinim terapijama produžavaju vrijeme do progresije bolesti, takođe stopu tumorskog odgovora i ukupni klinički benefit u podgrupi HR+ HER2– metastatskog karcinoma dojke u odnosu na do sada standardne endokrine terapije. Efikasnost inhibitora CDK4/6 je dokazana kako u prvoj, tako i drugoj liniji liječenja. Ukupno preživljavanje kao cilj kliničkih studija dokazano je samo za određene specifične CDK4/6 inhibitore i to ribociklib i abemaciklib.
Praćenjem toksičnosti ove grupe ljekova ustanovljeno je da je veća učestalost mijelotoksičnosti kod primjene palbocikliba i ribociliba, dok abemaciclib ima veću gastrointestinalnu toksičnost. Na osnovu značajne efikasnosti koja je postignuta u kliničkim studijama, danas su inhibitori ciklin zavisne kinaze CDK4/6 u kombinaciji sa endokrinom terapijom standard liječenja bolesnica sa metastatskom bolešću i HR pozitivnim receptorima i HER2 negativnim kancerom dojke. Statistički značajno produženje preživljavanja dostignuto je u odnosu na do sada standardnu endokrinu terapiju, kako u prvoj tako i drugoj liniji liječenja. Ove terapije su pokazale značajnu korist u dužini vremena do progresije bolesti uz dobro poznati profil toksičnosti.
Studija MONALEESA-2 je dokazala značajno unapređenje ukupnog preživljavanja primjene ribocikliba sa aromataza inhibitorom kod postmenopauzalnih bolesnica sa impresivnim srednjim preživljavanjem od 63.9 mjeseci. S obzirom na duže preživljavanje od 5 godina primjenom ribocikliba, ovaj tretman je postao zlatni standard u liječenju u prvoj liniji kod HR + HER2 negativnog metastatskog karcinoma dojke. Na osnovu ovih rezultata terapija ribociklibom je ušla u međunarodni vodič za terapiju uznapredovalog kancera dojke Evropskog udruženja onkologa. Takođe, studije MONALEESA 7, MONALEESA 3 i MONARCH 2 su dokazale benefit u značajnom ukupnom preživljavanju primjenom CDK4/6 inhibitora ribocikliba ili abemacikliba u metastatskoj podgrupi bolesnica. Ove studije su dokazale smanjenje rizika od smrti za 29%, odnosno 28% i 24% u gore navedenim studijama. Sumirajući sve rezultate studija pod nazivom MONALEESA gdje je primijenjen ribociclib, konzistentno je produženo ukupno preživljavanje bez obzira na vrstu aplikovane endokrine terapije, liniju terapijskog liječenja ili menopauzalni status.
Vodič Nacionalnog Instituta za kancer SAD, iz marta 2023. godine preporučuje primjenu ribocikliba na osnovu pozitivnog rezultata preživljavanja u kombinaciji sa različitim endokrinim terapijama kod HR+ HER2 negativnih, metastatskih karcinoma dojke u prvoj liniji liječenja.
CDK 4/6 inhibitori se mogu kombinovati sa endokrinim terapijama kao što su inhibitori aromataze ili fulvestrantom. Efikasni su kod novodijagnostikovanih karcinoma dojke, ali i kod recidivatnih metastatskih kancera, u prvoj ili drugoj liniji liječenja. Takođe su pokazali značajan benefit kod primarne ili sekundarne rezistencije. Ovi ljekovi se primjenjuju kod žena u postmenopauzi, kao i premenopauzi u različitim kombinacijama.
Nakon primjene CDK4/6 inhibitora, te konstatovane progresije bolesti, postavilo se pitanje daljeg liječenja ovih bolesnica. Hemioterapija bi svakako došla u obzir ukoliko je potrebna brza efikasnost zbog simptoma ili daljeg promptnog širenja bolesti. Tada moramo da uzmemo u obzir i visoku toksičnost hemioterapijskih protokola. Naučna istraživanja su otkrila nove mogućnosti liječenja bolesnica iz ove podgrupe preko inhibitora izoforme fosfoinozitide 3-kinaze alfa (PI3Kα) ukoliko postoji PIK3CA mutacija. Učestalost PIK3CA mutacije je oko 40%. Klinička studija SOLAR-1 uporedila je aplikaciju lijeka alpelisiba, oralnog inhibitora, izoforme fosfoinozitide 3-kinaze alfa (PI3Kα) u kombinaciji sa fulvestrantom kod bolesnica u postmenopauzi. U PIK3CA mutiranoj podgrupi alpelisib je produžio vrijeme do progresije na 11 mjeseci, u odnosu na 5.7 mjeseci u kontrolnoj grupi. Očekujumo rezultate ukupnog preživljavanje u skoroj budućnosti. Stopa tumorskog odgovora kod pacijenata sa mutacijom PIK3CA bila je 26.6%, dok je u kombinovanoj grupi 12.8%. Od neželjenih efekata alpelisiba najčešći su hiperglikemija, kožni osip, gastrointestinalne tegobe od kojih najčešće mučnina, povraćanje, gubitak apetita, mukozitis i dijareja. S obzirom na značajnu učestalost hiperglikemije potrebno je procijeniti korist kod onih sa dijabetesom ili dobro ocijeniti stanje predijabetesa i dati preventivne terapije u konsultaciji sa endokrinologom. Hiperglikemija visokog gradusa 3 ili 4 javila se kod 36.6% bolesnica na alpelisibu, dok je to kod osipa 9.9%. Preventivno se preporučuje i primjena nesedativnih antihistaminika da bi se spriječio kožni osip. Prekid terapije zbog terapije alpelisibom bila je kod 25% bolesnica u poređenju sa 4.2% u kontrolnoj fulvestrant grupi. Na osnovu rezultata SOLAR-1 studije, alpelisib je odobren od FDA agencije u maju 2019. godine u kombinaciji sa fulvestrantom za bolesnice u postmenopauzi i oboljele muškarce sa HR+ HER2 negativnim, PIK3CA-mutiranim metastatskim karcinomom dojke nakon progresije na endokrinu terapiju.
Na konsenzus konferenciji koja okuplja svjetske eksperte iz oblasti karcinoma dojke, a koja je održana u Lisabonu, predviđena je primjena alpelisiba sa fulvestrantom kao opciju liječenja pacijentkinja sa karakteristikama tumora HR+ HER2- sa PIK3CA mutiranim metastatskim kancerom dojke nakon primjene CDK4/6 inhibitora. U SOLAR-1 kliničkoj studiji relativno je mali broj bolesnica prethodno liječen CDK4/6 inhibitorima, dok je u studiji BYLieve potvrđena efikasnost alpelisiba nakon inhibitora CDK4/6. Eksperti smatraju da je najadekvatniji redosljed terapija primjena CDK4/6 inhibitora uz endokrinu terapiju u prvoj liniji, a nakon toga primijeniti alpelisib uz fulvestrant kod bolesnica sa PIK3CA mutiranim tumorima. Trebalo bi razmotriti i primjenu everolimusa u ovim podgrupama bolesnica sa rezistencijom na endokrine tretmane, uzevši u obzir dugogodišnja iskustva u primjeni ovog lijeka, ali uz efikasno praćenje i analizu neželjenih efekata. Značajno je za bolesnice iz Crne Gore da se testiranje na ovu mutaciju redovno obavlja u Centru za patologiju Kliničkog centra Crne Gore, kao da se većina ovih ljekova primjenjuje kod nas sa uspjehom i po evropskim vodičima kliničke prakse.
Literatura:
- Harbeck N, Villanueva Vazquez R, Tripathy D, et al. Abstract LBA1: ribociclib plus tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in pre- menopausal women with hormone receptor-positive, HER2 negative advanced breast cancer: additional results from the MONALEESA-7 Trial. Eur Breast Cancer Conf. 2018.
- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-Positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016; 375:1738–48.
- Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epi- dermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018:JCO2018789909.
- SledgeGW,Jr,ToiM,NevenP,etal.MONARCH2:abemaciclibincom- bination with fulvestrant in women with HR+/HER2-advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35:2875–2884.
- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2- negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018; 29:1541–47.
- Janni W, Alba Conejo E, Bachelot T, et al. Duration of response and tumor shrinkage with first-line ribociclib 1 letrozole in post- menopausal women with HR1, HER2- ABC. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 5):v78.
- Neven P, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Abemaciclib for pre/peri- menopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2018; 36 suppl: abstr 1002.
- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA,et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022;386:942-950
