Dr Olivera Bošković, spec. interne medicine
Subspecijalista endokrinologije
Klinički centar Crne Gore
Mio-inozitol je jedan od devet izomera inozitola koji je najviše zastupljen u ljudskom organizmu i ima značajnu ulogu u funkciji štitaste žlijezde i autoimunim oboljenjima, kao prekursor fosfoinozitida koji učestvuje u putu transdukcije signala fosfatidilinozitola (PI). Među fosfoinozitidima, fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) je prekursor inozitol trifosfata (IP3), drugi glasnik nekoliko hormona uključujući hormon koji stimuliše štitnjaču (TSH). Kao drugi glasnik u inozitol fosfat Ca2+/DAG putu zavisnom od fosfolipaze C (PLC), mio-inozitol je neophodan za proizvodnju H2O2 potrebnog za sintezu tiroidnih hormona. Shodno tome, osiromašenje mio-inozitola ili poremećeni TSH signalni put zavisan od inozitola može predisponirati za razvoj nekih bolesti štitaste žlijezde, kao što je hipotireoza.
Mnoge kliničke studije su pokazale da su nakon tretmana sa mio-inozitol plus selenium (MIO+Se), nivoi TSH značajno smanjeni kod pacijenata sa subkliničkim hipotireoidizmom sa ili bez autoimunog tiroiditisa. Smanjenje TSH je praćeno padom antitireoidnih autoantitijela. Štaviše, činilo se da je suplementacija mio-inozitola takođe uključena u liječenje benignih čvorova na štitastoj žlijezdi, sa mogućim efektom u smanjenju veličine.
Autoimmune thyroiditis, Hashimoto's disease. 3D illustration showing antibodies attacking thyroid gland
Štitasta žlijezda je odgovorna za sintezu i lučenje tiroidnih hormona (TH), trijodtironina (T3) i tiroksina (T4). Od dva hormona, T4 čini približno 90%, dok T3 čini preostalih 10%. Perifernu konverziju prohormona T4 u biološki aktivniji hormon T3 čine enzimi poznati kao dejodinaze, koji proizvode oko 80% ukupnog T3. Dejodinaze su homodimerni selenoproteini i klasifikovani su u tri tipa: tip 1 (D1) i tip 2 (D2) aktiviraju T4 u T3; tip 3 (D3) inaktivira oba hormona. Konkretno, među aktivirajućim enzimima, D2 ima bolju katalitičku efikasnost od D1. Tireoidni hormoni cirkulišu u plazmi vezani uglavnom za tri proteina: globulin koji vezuje tiroksin (TBG), transtiretin (TTR) i albumin (3). Približno 5% TH cirkuliše vezano za lipoproteine (HDL> LDL> VLDL). Samo približno 0,03% cirkulišućeg T4 i približno 0,3% T3 je slobodno, nevezano za proteine. Nakon preuzimanja od strane ćelija tireoidni hormone stižu do jezgra i vezuju se za specifične receptore (TR) na ciljnim ćelijama, stimulišući ili inhibirajući transkripciju gena. TH su u interakciji sa svim biološkim sistemima, igrajući ključnu ulogu, na primer, u neurološkom razvoju, u energetskom metabolizmu, kao i u kardiometaboličkom i reproduktivnom sistemu.
Pokazalo se da mio-inozitol (MIO), koji je izoforma inozitola, igra važnu ulogu u fiziologiji štitaste žlijezde. Promijenjeni nivoi MIO ili poremećeni TSH signalni put zavisan od inozitola, mogu predisponirati za razvoj nekih promjena u funkciji štitaste žlijezde, kao što je hipotireoza, ukazujući na ključnu ulogu MIO u očuvanju fiziologije štitaste žlijezde, u povećanju dostupnosti joda i u suzbijanju njenih disfunkcija.
Biosinteza TH zavisi od interakcije esencijalnih komponenti: joda (I2), peroksidaze zavisne od H2O2 koja se zove tiroperoksidaza (TPO) i tireoglobulina (Tg), koji radi kao akceptor joda. Homeostaza joda u žlijezdi je zagarantovana unosom joda putem ishrane ili dodataka ishrani, sa preporučenim dnevnim unosom od 150 µg za odrasle osobe. Nakon crijevne adsorpcije, jodid ulazi u štitastu žlezdu preko natrijum/jodidnog simportera (NIS), a zatim ulazi u lumen folikula preko nosača zvanog Pendrin, koji dijeli sa NIS homologijom lokalne aminokiselinske sekvence. U lumenu folikula štitaste žlijezde, jodid se ugrađuje u Tg, koji je dominantni protein u žlijezdi. Ljudski Tg je homodimer glikoproteina visoke molekularne težine (660 kDa) (330 kDa svaki dimer) koji sadrži 66 ostataka tirozina, ali samo do jedne petine njih je jodovano, u zavisnosti od dostupnosti joda u ishrani.
Druga ključna komponenta u biosintezi TH je TPO, koji je uključen u transportne vezikule i ugrađuje jod u Tg koristeći H2O2 kao konačni akceptor elektrona. Enzim odgovoran za sintezu H2O2 je membranski vezana NADPH zavisna oksidaza (NOKS), koja koristi H2O2 kao akceptor elektrona. Pored svoje centralne uloge u biosintezi TH, H2O2 je toksičan metabolit, stoga nekoliko odbrambenih mehanizama doprinosi suzbijanju i izbjegavanju oštećenja žlijezde uzrokovanih oksidativnim stresom. Kada su svi elementi prisutni na interfejsu lumena folikula i na apikalnoj plazma membrani tireocita, proces hormonogeneze može da se desi u lumenu folikula. Dakle, sintezatireoidnih hormona obuhvata sledeće korake: 1) oksidaciju TPO pomoću H2O2; 2) oksidacija jodidnih jona pomoću TPO; 3) jodiranje tirozilnih ostataka na Tg da bi se formirali jodotirozinski dijelovi; 4) oksidacija i spajanje ostataka jodotirozina da bi se formirali konačni hormoni, T3 i T4.
Dostupni jodid i tirotropin (ili hormon koji stimuliše štitastu žlijezdu, TSH) su glavni kontrolni mehanizmi sinteze TH. Niska dostupnost jodida može dovesti do neadekvatne sinteze TH, dok višak jodida može potpuno inhibirati njihovu proizvodnju. Takav zaštitni proces, poznat kao Volff-Chaikoff efekat, izgleda da inhibira proizvodnju H2O2 i posledično Tg jodiranja. TSH kontroliše različite korake sinteze i oslobađanja TH, počevši od stimulisanja NIS-posredovanog preuzimanja jodida od strane tireocita. TSH sintetiše prednja hipofiza, pod stimulacijom tirotropin-oslobađajućeg hormona (TRH), koji luči hipotalamus u sistemu negativne povratne sprege. TSH stimuliše sintezu TH vezivanjem za njegov receptor (TSHR), koji se eksprimira u bazolateralnoj membrani tireocita. TSHR je receptor povezan sa G proteinom (klasa A) koji pripada podfamiliji receptora glikoproteinskih hormona (GPHR), zajedno sa receptorima gonadotropina: receptorom folikulostimulirajućeg hormona (FSHR) i receptorom luteinizirajućeg hormona/horiogonadotropina. (LHCGR). Dalje se signal prenosi preko dva puta koja se aktiviraju u različitim trenucima, jer zahtijevaju različite koncentracije TSH. CAMP signalizacija je 100 puta efikasnija za prenos TSH signala od inozitolnog puta. Mjesto visokog afiniteta se vezuje za molekule TSH u nižim koncentracijama, aktivirajući cAMP put; mjesto niskog afiniteta se vezuje za TSH u mnogo većim koncentracijama i aktivira put inozitola. TSH je vodeći, a ponekad i jedini dijagnostički parametar koji ljekari koriste za procjenu funkcije štitaste žlijezde.
Hipotireoza je stanje gde je funkcija štitaste žlijezde niža od normalne i postoji u dva oblika, otvorenom i subkliničkom (SCH). Prvi karakterišu nivoi TSH iznad gornje normalne granice i niske koncentracije TH, što ukazuje na insuficijenciju štitaste žlijezde. S druge strane, SCH ima nivoe TSH iznad gornje normalne granice, ali nivoe TH unutar normalnog opsega. SCH je često stanje posebno kod žena, sa prevalencijom većom od 20% kod ispitanika starijih od 75 godina. Autoimune bolesti štitaste žlijezde su glavni uzrok SCH, pri čemu je Hašimoto tireoiditis (HT) najčešći. U stvari, HT se javlja kod približno 5% bijele populacije i povezan je sa 10-15% slučajeva SCH . Dugoročni efekti SCH su brojni i mogu uključiti mnoge organske sisteme, sa kardiometaboličkim, neurološkim, bubrežnim i reproduktivnim problemima. SCH je povezana sa povećanim relativnim rizikom (RR) od kardiovaskularnih bolesti (KVB) od oko 1,33 (95% CI, 1,14-1,54). RR za mortalitet od svih uzroka podjednako je povećan kod pacijenata sa SCH (RR: 1,20; 95% CI, 1,07-1,34) (31). Hipotireoza je takođe drugi uzrok dislipidemije, koju karakterišu povišeni nivoi lipoproteina niske gustine (LDL), holesterola i triglicerida. Pacijenti sa SCH mogu takođe pokazati veliku izloženost razvoju nealkoholne bolesti masne jetre i reproduktivnim problemima. Tinejdžerke sa problemima sa štitnom žlezdom imaju 4 puta veće šanse da razviju poremećaje menstrualnog ciklusa nego njihove zdrave vršnjakinje. Konkretno, menstrualni poremećaji pogađaju oko 10,2% pacijenata sa SCH. Visok nivo TSH takođe može da promijeni rezervu jajnika, čime se smanjuje plodnost a i u korelaciji je sa negativnim ishodima u trudnoći, povećavajući stopu pobačaja i prevremenih porođaja.
Važno je napomenuti da trenutne smjernice kliničke prakse, koje su, međutim, izazvale mnoge kontroverze, ograničavaju upotrebu levotiroksina u SCH na pacijente sa izraženim hipotireoidizmom i TSH >10 mIU/mL. Zaista, jedan od najkritičnijih problema u vezi sa liječenjem SCH je prekomjerno liječenje čak i kod onih pacijenata za koje nije neophodno. Farmakološki tretman SCH se preporučuje samo u posebnim slučajevima, kao što su žene koje žele trudnoću i pacijenti sa važnim komorbiditetima, i treba ga prilagoditi pojedinačnom pacijentu na osnovu izloženosti specifičnim faktorima rizika.
Unos ishranom je glavni izvor MIO, bilo u slobodnom obliku ili kao fitat (IP6). IP6 je češći u povrću, dok je slobodni inozitol češći u životinjskim izvorima. Svježe voće, povrće, pasulj i žitarice su vrijedni izvori inozitola. Konkretno, velike količine fitata su prisutne u sušenim orašastim plodovima, kao što su bademi, orasi i brazilski orasi (9,4, 6,7 i 6,3% suve težine, respektivno). MIO i derivati iz ishrane se apsorbuju u crijevima preko natrijum-zavisnih transportera, nazvanih natrijum/mio-inozitol kanali tip 1 (SMIT1) i tip 2 (SMIT2), koji se nalaze u duodenumu i jejunumu. Zapadna dijeta garantuje dnevni unos od oko 1 g MIO, ali na apsorpciju mogu uticati brojni faktori kao što su starost, upotreba lijekova ili supstanci kao što je kofein. Pored unosa hranom, MIO se proizvodi endogeno iz glukoze u dva enzimska koraka. Heksokinaza transformiše glukozu u glukoza-6-fosfat, koji se zatim pretvara u mio-inozitol-1-fosfat. Kod ljudi, ova endogena sinteza proizvodi do 2 g MIO dnevno u svakom bubregu, za ukupno 4 g dnevno. Ukratko, homeostaza MIO zavisi od tri različita mehanizma: 1) crijevne apsorpcije i izlučivanja urina; 2) transport preko specifičnih nosača iz plazme u ćeliju; 3) endogena sinteza i katabolizam.
Egzogena primjena MIO u dnevnim dozama od 4-30 g do 12 mjeseci se generalno dobro podnosi. Blagi neželjeni efekti, kao što su mučnina i dijareja, mogu se pojaviti samo za dnevne doze veće od 12 g.
Nekoliko fosfolipida koji sadrže MIO su prekursori za biosintezu brojnih molekularnih intermedijara uključenih u signalnu transdukciju, uključujući inozitol trifosfat (IP3), inozitol fosfate (IP), fosfatidilinozitol (PI), fosfatidilinozitol-fosfatozitol (PI), fosfatidilinozitol-fosfatozitol (IP) -fosfoglikani (IPG) i inozitol etri i estri. Među njima, fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (PIP2) je prekursor IP3 i diacilglicerola (DAG), koji su uključeni u fosfolipazu C (PLC) zavisni inozitol fosfat Ca2+/DAG, koji rade kao drugi glasnici nekoliko hormona, uključujući TSH, LH, FSH i insulin. Stoga nije iznenađujuće da je poremećena homeostaza MIO u korelaciji sa širokim spektrom stanja, uključujući poremećaje štitaste žlijezde, sindrom policističnih jajnika (PCOS), poremećaje plodnosti, dijabetes, metaboličke i neurološke poremećaje. U štitastoj žlijezdi, neravnoteža u metabolizmu inozitola može da poremeti biosintezu, skladištenje i sekreciju tiroidnih hormona. Konkretno, MIO reguliše jodaciju posredovanu H2O2 u tireocitima putem PLC-zavisnog inozitol fosfat Ca2+/DAG puta, što rezultira povećanom generisanjem H2O2, što je ključni korak za organizaciju joda i biosintezu tiroidnih hormona. Zaista, H2O2, generisan pod stimulacijom MIO, dostupan je za inkorporaciju joda unutar žlijezde. Za razliku od toga, cAMP kaskada izazvana aktivnošću TSH je više uključena u rast i diferencijaciju ćelija, kao I u lučenje tiroidnih hormona. Stoga, MIO ima ključnu ulogu u fiziologiji štitaste žlijezde, svojom funkcijom u TSH regulaciji jodiranja i povećanom osjetljivošću tireocita na TSH.
Mio-inozitol je drugi glasnik u inozitol fosfat Ca2+/DAG putu zavisnom od fosfolipaze C (PLC), koji dovodi do proizvodnje H2O2 potrebnog za sintezu tireoidnih hormona. Shodno tome, smanjenje MIO ili oštećenje TSH signalnog puta zavisnog od inozitola može predisponirati za razvoj hipotireoze. Poslednjih godina, rastuće interesovanje za ulogu MIO u patofiziologiji štitaste žlijezde podstaklo je nove studije o njegovoj mogućoj uključenosti u SCH i autoimunim bolestima štitaste žlijezde. (Nordio M. i Pajalich R., Morgante et al.).Novije studije su procijenile efekat MIO tretmana I zaključile da je liječenje sa 600 mg MIO i 83 µg Se tokom 6 mjeseci, pokazalo značajno poboljšanje nivoa TSH (3,12 ± 0,09 mIU/L u odnosu na 4,32 ± 0,06 mIU/L na početku p ≤ 0,001). Pored toga, pacijenti su prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života, procijenjeno subjektivnim simptomatološkim testom (1). U 2018, druga studija je pokazala efikasnost i bezbjednost suplementacije MIO+Se kod trudnica. Pacijenti sa TSH između 1,6-2,5 µIU/ml su uključeni i liječeni su sa 600 mg MIO plus 83 µg Se, jednom dnevno, od prvog do trećeg trimestra. Rezultati su pokazali prevenciju protiv SCH zahvaljujući tretmanu, uz stabilizaciju TSH, fT3 i fT4 (2). Druge studije su procjenjivale efikasnost MIO kod pacijenata sa SCH i HT, u zavisnosti od trajanja liječenja, i otkrile da je suplementacija MIO+Se smanjila TSH za 21% za tri mjeseca (3). TSH se dalje smanjivao, i to linearno, kada je trajanje liječenja produženo na godinu dana (4).
Hashimoto tireoiditis karakteriše povećan nivo interferona g (IFN-g), koji stimuliše prirodne ćelije ubice i limfocite CD4+ i CD8+ da luče CKSCL10 citokin. CKSCL10 je važan inflamatorni marker za tiroidnu žlezdu, jer izaziva jak inflamatorni odgovor koji oštećuje morfologiju i funkcionalnost štitaste žlijezde. Tretman MIO+Se pokazao je in vitro zaštitni efekat na mononuklearne ćelije krvi (PBMC) bilo kod HT ili kod zdravih pacijenata, pod stresom sa H2O2. U ovim eksperimentima, MIO+Se je smanjio ekspresiju citokina CKSCL10, CCL2 i CKSCL9, sa smanjenjem od 80% ukupnih citokina. Tretman MIO+Se u zavisnosti od doze poboljšao je vitalnost ćelija i Comet rezultat, čime je smanjena genotoksičnost (5–7).
Nedavna preliminarna istraživanja upoređivala su histološke uzorke štitaste žlijezde zdravih ispitanika sa onima pacijenata sa nemalignim nodularnim oboljenjima, folikularnim adenomom i karcinomom štitaste žlijezde, fokusirajući se na potencijalnu ulogu MIO u tiroidnim čvorovima. Autori su zaključili da smanjenje MIO korelira sa povećanim malignitetom tiroidnog tkiva. Studija je identifikovala MIO i scilo-inozitol kao moguće markere za malignitet štitaste žlijezde (8). Naknadna retrospektivna studija ispitala je efekte suplementacije MIO od 600 mg tokom 6 mjeseci na benigne čvorove [klasa I i II prema AACE/ACE/AME smjernicama koje ukazuju na rizik od maligniteta lezija štitaste žlijezde (9)] kod pacijenata sa SCH i HT. Autori su pronašli značajno pozitivne rezultate u pogledu smanjenja prečnika (16,72 ± 1,32 vs 12,44 ± 1,81), broja mješovitih nodula kod pacijenata (1,39 ± 0,16 vs 1,05 ± 0,15) i elastičnosti (1,80 ± 0,13 ± 1,61) (1,80 ± 0,13 vs 1,62).
Kao prekursor sekundarnih glasnika, kao što je IP3, mio-inozitol podržava pravilnu funkciju nekoliko organa i tkiva, uključujući štitastu žlijezdu. Naime, budući da ima ključnu ulogu u TSH regulaciji jodiranja u procesu biosinteze TH, fiziološki nivoi MIO su u korelaciji sa eutireoidnim stanjem. Brojne publikacije zaista pokazuju korisne efekte MIO tretmana protiv subkliničkog hipotireoze i autoimunog tiroiditisa i in vitro i in vivo, ukazujući na intrigantnu primenu MIO u oporavku disfunkcija štitne žlijezde.
Reference:
1. Nordio M, Basciani S. Treatment With Myo-Inositol and Selenium Ensures Euthyroidism in Patients With Autoimmune Thyroiditis. Int J Endocrinol (2017) (13):1–6. doi: 10.1155/2017/2549491
2. Porcaro G, Angelozzi P. Myo-Inositol and Selenium Prevent Subclinical Hypothyroidism During Pregnancy: An Observational Study. Obstetric (2018) 1(2):e164.
3. Briguglia G. Time-Dependent Efficacy of Myo-Inositol Plus Selenium in Subclinical Hypothyroidism. Int J Med Device Adjuv Treat (2018) 1(1):e108.
4. Pace C, Tumino D, Russo M, Le Moli R, Naselli A, Borzì G, et al. Role of Selenium and Myo-Inositol Supplementation on Autoimmune Thyroiditis Progression. Endocr J (2020) 67(11):1093–8. doi: 10.1507/endocrj.EJ20-0062
5. Benvenga S, Vicchio T, Di Bari F, Vita R, Fallahi P, Ferrari SM, et al. Favorable Effects of Myo-Inositol, Selenomethionine or Their Combination on the Hydrogen Peroxide-Induced Oxidative Stress of Peripheral Mononuclear Cells From Patients With Hashimoto’s Thyroiditis: Preliminary In Vitro Studies. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2017) 21(2):89–101.
6. Ruffilli I, Ferrari SM, Colaci M, Ferri C, Politti U, Antonelli A, et al. CXCR3 E CXCL10 Nella Tiroidite Autoimmune. Clin Ter (2014) 165(3):e237–42. doi: 10.7417/CT.2014.1727
7. Ferrari SM, Elia G, Ragusa F, Ruffilli I, Paparo SR, Caruso C, et al. Myo-Inositol and Selenium in Subclinical Hypothyroidism. Int J Med Device Adjuv Treat (2018) 1:e166.
8. Deja S, Dawiskiba T, Balcerzak W, Orczyk-Pawiłowicz M, Głód M, Pawełka D, et al. Follicular Adenomas Exhibit a Unique Metabolic Profile.1H Nmr Studies of Thyroid Lesions. PloS One (2013) 8(12):1–13. doi: 10.1371/journal.pone.0084637
9. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules – 2016 Update. Endocr Pract (2016) 22:1–60. doi: 10.4158/EP.12.1.63
Add comment