DA LI BOLJA DOSTUPNOST ZNAČI I BOLJU EFIKASNOST LIJEKA?
U kom pravcu bi sve šira primjena biosimilara mogla povesti savremenu medicinu? Da li bolja dostupnost i povoljnija nabavka ljekova idu u korak s efikasnijim liječenjem? Koliko uopšte znamo o biosimilarima, po definiciji „biološki sličnim ljekovima”, koji postoje već dvije decenije a oko čije primjene i dalje postoje dileme i preispitivanja?
Odgovore na navedena pitanja dala je načelnica Klinike za reumatologiju Kliničkog centra spec. dr Ana Bulatović, gostujući na Medikalovoj dvanaestoj godišnjoj konferenciji u Petrovcu. Ona je govorila o efikasnosti i bezbjednosti biosimilara, svakodnevnoj kliničkoj praksi i podacima generisanim iz tih iskustava. Ukazujući na brz razvoj ove grupe ljekova, dr Bulatović je navela da samo podaci s prošlogodišnjih stručnih edukativnih skupova pokazuju značajna ažuriranja, uključujući predstavljanje novih biosimilara tocilizumaba, denosumaba i adalimumaba, kao i brojne prezentacije i apstrakte na ovu temu.
Šta su biosimilari?
Biosmilar je, po definiciji koju daje EMA, biološki lijek koji je veoma sličan drugom biološkom lijeku koji je već odobren u EU (tzv. „referentni lijek”) u pogledu strukture, biološke aktivnosti i efikasnosti, bezbjednosti i imunogenosti (unutrašnja sposobnost proteina i drugih bioloških ljekova da izazovu imuni odgovor).
EU je odobrila prvi biosimilarni lijek 2006. godine i od tada do septembra 2022. odobreno je 86 takvih formulacija indikovanih uglavnom u terapiji dijabetesa, reumatoidnog artritisa i onkoloških bolesti.
Biosimilari su, kako je na Medikalovoj konferenciji podsjetila dr Ana Bulatović, prisutni u svijetu skoro dvije decenije i od tada se broj ovih ljekova povećava. Najveće baze medicinskih podataka, poput FDA ili EMA, nude ogroman broj informacija o smjernicama za liječenje i odabir terapije. Tumačeći prirodu ovih farmaceutika, dr Bulatović kaže da kao biološki slični lijekovi „oni pokazuju sličnost u odsustvu relevantnih razlika u parametrima od interesa”. Nasuprot njima, biomimetici imitiraju fiziološke procese u organizmu, poput efekata hormona ili enzima. Biosimilari, s druge strane, ponašaju se kao referentni biološki ljekovi ili biooriginatori. U reumatologiji, na primjer, oni blokiraju određene procese, poput proinflamatornih citokina.
Zbog složene prirode bioloških ljekova i njihove inherentne varijabilnosti, oni nisu potpuno identični kao referentni biološki ljekovi. Dr Bulatović to potkrepljuje stavom da nijedan biološki lijek nije identičan u različitim situacijama – nije isti kada se rodimo, kada starimo ili kada smo prehlađeni. Razlog tome krije se u činjenici da svaka proteinska supstanca podliježe glikozilaciji a samim tim se pokazuje mikroheterogenost biološkog lijeka. Ipak, varijabilnost između različitih serija biosimilara ne smije biti veća od varijabilnosti referentnog biološkog lijeka.
Zašto su povoljniji?
Kada se kaže da su biosimilari jeftiniji u odnosu na ostale ljekove ima se na umu činjenica da oni nisu prošli sve kliničke studije kao biooriginatori. Inovativni lijek prolazi predkliničke, kliničke i postmarketinške studije, čime se uspostavljaju standardi s kojima se svaki naredni biosimilar upoređuje. EULAR je stoga izdao Bijelu knjigu kojom se preporučuje upotreba biosimilara za pacijente s reumatološkim oboljenjima. Ovaj rad, kako je objasnila dr Bulatović, naglašava naučnu strogost regulatornih agencija poput FDA i EMA, uključujući proces ekstrapolacije indikacija.
U čemu se ogleda sličnost?
Što se tiče kliničke ekvivalencije s biooriginatorima dr Bulatović je ukazala na nekoliko dokaza do kojih se došlo sprovođenjem velikih kliničkih ispitivanja. Tako je sistematski pregled iz 2016. godine uključio 19 kliničkih i opservacionih studija o biosimilarima anti-TNF ljekova. Uključeni su pacijenti s reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i inflamatornim bolestima debelog crijeva. Studije su pokazale kliničku i farmakokinetičku ekvivalenciju biosimilara u odnosu na originale, sličan terapijski odgovor i slične nuspojave. Prelazak ovih pacijenata s originatora na biosimilare nije umanjio efikasnost niti bezbjednost.
Još dvije studije potvrdile su imunološku unakrsnu reaktivnost, što dodatno dokazuje efikasnost i bezbjednost biosimilara. Podaci još jedne metaanalize koja je obuhvatila 25 studija i 10.600 pacijenata s reumatoidnim artritisom potvrdili su efikasnost i bezbjednost biosimilara etanercepta i adalimumaba. Studija dr Martineza i saradnika iz svakodnevne kliničke prakse takođe je potvrdila kliničku sličnost, sigurnost i imunološku reaktivnost.
Indikacije za liječenje biosimilarima, kako je objasnila dr Bulatović, identične su kao za biooriginatore. Prednosti biosimilara u reumatologiji su, kako je naglasila, isplativost, dostupnost, podjednaka efikasnost i stimulacija inovacija.
Dileme i izazovi
Međutim, postoje i izazovi, poput zabrinutosti zbog zamjene ljekova, praćenja imunogenosti i povjerenja pacijenata. Studija koja se bavila ispitivanjem poboljšanja pristupa biološkim terapijama pokazala je da svi klinički podaci i studije iz stvarnog svijeta dosljedno potvrđuju da su biosimilari efikasni i sigurni za liječenje reumatoloških stanja, uključujući reumatoidni artritis i ankilozirajući spondilitis.
Prvi problem koji se pojavio u vezi sa biosimilarama bila je perzistencija, odnosno „ostajanje na lijeku”. U odgovoru na ovaj izazov dr Bulatović je navela da je studija o biosimilaru infliksimaba pokazala je nižu perzistenciju kod pacijenata s reumatološkim oboljenjima u odnosu na one s inflamatornim bolestima crijeva. Druga studija, sprovedena u Italiji u više bioloških centara od 2017. do 2024. godine, pružila je podatke o biooriginatorima i biosimilarima. Njen glavni zaključak je da je veća stopa prekida terapije uglavnom uzrokovana višom stopom prekida zbog neefikasnosti a ne sigurnosti.
Interesantno je da istraživanja pokazuju moguće prediktore slabijeg odgovora na biosimilare, poput ženskog pola, statusa pušača i početnog nedostatka odgovora. Dr Bulatović napominje da je u vezi s tim važno identifikovati demografske i anamnestičke podatke kako bismo odredili profil pacijenata najpogodnijih za biološke ljekove. Na primjer, pacijenti s sekundarnom fibromijalgijom i jakom psihološkom komponentom možda nisu idealni kandidati za biosimilare, ali čak ni za originalne ljekove.
Studija koja je pratila ishode pacijenata na biosimilarima, uključujući 31 rad, potvrdila je da su biosimilari anti-TNF ljekova efikasni i sigurni podjednako kao referentni lijekovi. Međutim, u stvarnom životu biosimilari imaju veću stopu prekida terapije. Zašto? Jedan od razloga je tzv. nocebo efekt. Veća stopa prekida često je posljedica subjektivnog pogoršanja ili nespecifičnih nuspojava uslovljenih negativnim stavom pacijenta. U stvarnom životu, stopa prekida iznosi 14,3%, dok je u opservacionim studijama 6,95%.
Nocebo efekt je psihološki fenomen gdje negativna očekivanja pacijenata o lijeku dovode do pogoršanja simptoma bez stvarne fiziološke osnove. Suprotan je placebo efektu. Loša komunikacija, dezinformacije i nepovjerenje pacijenata prema lijeku ili zdravstvenim radnicima mogu do ovog neželjenog efekta terapije.
Neki pacijenti smatraju da niža cijena biosimilara ukazuje na manji kvalitet, što se, kako tvrde kliničari, ne može smatrati tačnim. Edukacija i efikasna komunikacija između zdravstvenih radnika i pacijenata ključne su za otklanjanje negativnih percepcija.
Ključna je edukacija
Studija sprovedena u pedijatrijskoj populaciji s reumatološkim oboljenjima pokazala je da nema značajnih razlika u efikasnosti i bezbjednosti između biosimilara i originatora. Edukacija pacijenata o biosimilarima stoga je ključna za rješavanje problema i osiguravanje pridržavanja terapije. — Značajna prepreka u preuzimanju biosimilara su, u stvari, dezinformacije i nepovjerenje pacijenta prema lijeku i prema zdravstvenim radnicima. Nekad i samo znanje o prelasku na biosimilar može uticati na efikasnost liječenja — kaže dr Ana Bulatović. Tumačeći činjenicu da neki pacijenti smatraju da niža cijena biosimilara predstavlja indikaciju manjeg kvaliteta, ona kaže: — Strah od biosimilara može se prevazići komunikacijom, edukacijom i kliničkim iskustvom. Kliničari treba da pažljivo razmotre kako komuniciraju sa svojim pacijentima i oni moraju da ulože napor da komunikaciju uokvire u pozitivnom kontekstu.
Komunikacija između zdravstvenih radnika i pacijenata ključni su za otklanjanje postojećih negativnih percepcija. Klinički dokazi za sada uporno potvrđuju da su biosimilari efikasni i bezbjedni kao i referentni ljekovi, omogućavajući bolje liječenje i veću dostupnost pacijentima.
Anita Đurović
