Dr Nikola Milašević, Internista – onkolog
Institut za onkologiju, KCCG
Prostata je muška polna žlijezda veličine kestena, koja se nalazi ispred rektuma, a iza pubične kosti, na bazi ili vratu mokraćne bešike, obavijajući početni dio uretre (mokraćna cijev). Dio je reproduktivnog sistema muškaraca i luči sekret koji čini najveći dio sjemene tečnosti, ali ima ulogu i u procesu spontanog mokrenja.
Karcinom prostate nastaje usled rasta malignih ćelija u prostati. Mali lokalizovani karcinomi prostate mogu ostati neprepoznati duži niz godina prije nego što napreduju i daju simptome. Studija koja je ispitivala slučajno otkriveni karcinom prostate tokom obdukcije pokazala je da je učestalost ovog karcinoma kod starijih pacijenata mnogo veća nego što se do tada mislilo i da bi gotovo svaki muškarac imao ovaj karcinom ukoliko bi doživjeo 100 i više godina. U prostati se javljaju različiti tipovi karcinoma: adenokarcinom, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, neuroendokrini tumori i sarkomi. Najčešći tip karcinoma prostate je adenokarcinom (90–95%).
Karcinom prostate predstavlja najčešću malignu bolest u populaciji pacijenata starijih od 60 godina. Prosječna starost oboljelih od ovog maligniteta je 67 godina. Međutim, u poslednje vrijeme sve je veći broj oboljelih pacijenata između 50 i 60 godina starosti. Ostali povezani faktori rizika uključuju rasu i etničku pripadnost, ishranu, gojaznost, nasledne faktore i pušenje.
Ishrana igra važnu ulogu u nastanku karcinoma prostate, te konzumiranje zasićenih životinjskih masti, crvenog mesa i mliječnih proteina povećava rizik od nastanka maligniteta. Međutim, neki dijetetski proizvodi smanjuju razvoj kancera, kao što su soja, zeleni čaj, paradajz i likopen. Prema anketi, sedentarni način života je takođe povezan sa porastom nivoa PSA (prostata specifični antigen). Mnoge meta-analize su ukazale na jasnu povezanost između gojaznosti i povećanja broja novooboljelih od karcinoma prostate, nezavisno od povećanja indeksa tjelesne mase. Uključivanje određenih bioloških mehanizama, kao što je razvoj insulinske rezistencije usled fizičke neaktivnosti, polnih steroidnih hormona i promjena u metabolizmu, podržava vezu između gojaznosti i karcinoma prostate.
Karcinom prostate je jedan od najčešćih maligniteta kod muškaraca na globalnom nivou. Tokom 2020. dijagnostikovano je 1,4 miliona novih slučajeva ovog maligniteta u svijetu, što čini 7,3% svih slučajeva raka. Procjenjuje se da će do 2040. broj novodijagnostikovanih pacijenata na godišnjem nivou porasti na 2,43 miliona i 740.000 smrtnih slučajeva godišnje. Najviše stope obolijevanja imaju Karibi, Zapadna i Sjeverna Evropa, Sjeverna Amerika, Australija, Novi Zeland i Južna Afrika. U isto vrijeme, Sjeverna Afrika i Azija su imale najniže stope incidencije. Glavni razlog različitim stopama incidencije karcinoma prostate su pored navedenih faktora rizika i varijacije u dijagnostičkoj praksi. Sa uvođenjem skrininga na PSA tokom 1990-ih, došlo je do značajnog porasta stope novooboljelih od karcinoma prostate u Sjedinjenim Državama, Australiji i Kanadi. Prema istraživanju, svaki osmi muškarac ima rizik od razvoja karcinoma prostate, dok otprilike jedan od 41 muškarca umre zbog karcinoma prostate.
Kada je u pitanju Crna Gora, prema podacima Globocan-a iz 2020. godine, karcinom prostate se nalazi na trećem mjestu kod muškaraca prema broju novooboljelih od 136 godišnje, odmah iza karcinoma pluća i debelog crijeva. Procijenjeni broj umrlih je 94, uz 5-godišnju prevalencu od 508 oboljelih.
Klinički simptomi karcinoma prostate zavise od stadijuma bolesti, odnosno da li se radi o ranom ili uznapredovalom stadijumu. U ranoj fazi bolesti uglavnom nema simptoma. Većina adenokarcinoma nastaje u perifernoj zoni žlijezde, udaljeno od uretre. Sa širenjem tumora ka uretri i vratu mokraćne bešike mogu se javiti različiti simptomi. Najčešće prisutni simptomi su: bolan i slab urinarni mlaz, učestalo mokrenje, erektilna disfunkcija, bolna ejakulacija i pojava krvi u mokraći. Naravno, metastatski oblik sa npr. metastazama u kostima može dovesti do pojave hroničnog bola u leđima i kukovima.
Prostata specifični antigen je glikoprotein kojeg stvaraju ćelije prostate, a koristi se kao tumorski marker za otkrivanje i praćenje rezultata liječenja raka prostate.
PSA proizvode i nekarcinomske ćelije prostate. Vrijednosti PSA mogu biti izrazito povišene kod upale prostate, kao i u manjoj mjeri kod manipulacije prostate digitorektalnim pregledom, postavljanjem katetera, cistoskopijom i slično. Statistički gledano najveći uzrok povišenog nivoa PSA je benigna hiperplazija prostate.
Naravno, skrining PSA treba biti praćen i digito-rektalnim pregledom (DRE) koji se obavlja od strane urologa. Ako je neophodno, radi se biopsija prostate uz kontrolu transrektalnim ultrazvukom (TRUS) ili multiparametarskom magnetnom rezonancom (mpMRI) ili ciljanom MRI-ultrazvučnom fuzionom biopsijom. U slučaju postojanja lezije prostate na MRI koja je ocjenjena kao PI-RADS ≥ 3, pacijentu se preporučuje biopsija.
Gleasonov sistem ocjenjivanja biopsijom uzetih uzoraka iz prostate, kao i inicijalne vrijednosti PSA se koriste kod pacijenata sa karcinomom prostate u procjeni prognoze i definisanja protokola liječenja.
TERAPIJA
Glavni terapijski pristupi za karcinom prostate uključuju hirurško liječenje, radioterapiju, hemoterapiju i hormonsku terapiju. Pravilan pristup liječenju karcinoma prostate zavisi od toga da li pokušavamo da izliječimo bolest ili kontrolišemo određene simptome.
U skoro 80–90% slučajeva karcinoma prostate, povećana aktivnost androgena se otkriva u početnoj fazi bolesti. Dakle, inhibicija AR (androgenog receptora) i smanjenje nivoa androgena su kamen temeljac androgen deprivacione terapije (ADT). Stoga je ADT i danas prva linija liječenja za muškarce sa karcinomom prostate. Aktivnost ADT je vremenski ograničena, te nakon određenog vremena dolazi do recidiva bolesti, kada ona postaje aktivna i pored učinjene kastracije, tako da metastatski ili nemetastatski hormonski osjetljivi tumor prostate (HSPC), postaje kastraciono rezistentan karcinom prostate (CRPC).
Kada je u pitanju lokalizovani karcinom prostate, hirurgija i radikalna zračna terapija prostate su indikovane prve linije liječenja, sa sličnom efikasnošću, uz razvoj različitih profila mogućih neželjenih dejstava. Ipak, za visokorizične karcinome prostate koji nisu metastazirali radikalna zračna terapija predstavlja terapiju izbora. Radikalna zračna terapija se, zavisno od rizika od širenja bolesti, primjenjuje samostalno ili kombinovano sa agonistima hormona koji stimuliše lučenje luteinizirajućeg hormona (LHRH), koji se daju u trajanju od 6 mjeseci do 3 godine.
Još od 2004. godine kada je u terapiju karcinoma prostate uvedena hemoterapija, taksani, koja je u to vrijeme predstavljala pravu revoluciju u liječenju ovog maligniteta, pa sve do unazad nekoliko godina, forsirao se sekvencijalni terapijski pristup. To je značilo primjenu pojedinačnih terapeutika, sve do iscrpljenja njihove efikasnosti, a tek nakon dijagnostikovanja progresije bolesti, započinjanje liječenja novom linijom terapije. Unazad nekoliko godina pojavom novih hormonskih ljekova, a u novije vrijeme i dokazanim boljim efektom kombinovane hemoterapije i hormonoterapije kao i ciljane terapije, preporučuje se primjena tri ili četiri različita lijeka istovremeno u prvoj liniji, što je dovelo do značajne izmjene u protokolu liječenju ove bolesti. Sada se preferira primjena svih dostupnih terapeutika u prvoj liniji, zavisno od proširenosti i opterećenosti organizma bolešću, opšteg stanja pacijenta, komorbiditeta i prisustva tegoba kod pacijenata.
Kada je u pitanju liječenje karcinoma prostate, najvažnija podjela bolesti je ona, na hormon senzitivni karcinom prostate i kastraciono resistentni karcinom prostate. Trenutak kada karcinom prostate postane otporan na terapiju koja snižava vrijednosti androgena, odnosno kada maligne ćelije počinju da rastu i bez hormonskog stimulusa, predstavlja ulazak u fazu bolesti (takozvanu kastraciono rezistentnu fazu) koja mnogo slabije reaguje na bilo koji oblik terapije, nakon čega je preživljavanje i kvalitet života kod ovih pacijenata značajno umanjen. U ovoj fazi bolesti se najčešće, pored hormonske ili hemoterapije, uvodi i terapija za jačanje kostiju (bisfosfonati), koja dovodi do smanjenja rizika od nastanka preloma kostiju zahvaćenih metastazama, kao i smanjenja bola u kostima.
Kod uznapredovale bolesti, terapija ima za cilj da uspori rast i širenje karcinoma i da poboljša kvalitet života pacijenta.
ADT (androgen deprivaciona terapija): Ovo je osnova terapije za uznapredovali karcinom prostate. Muški polni hormoni – androgeni (prevashodno testosteron) su glavna pokretačka snaga za rast i širenje ćelija karcinoma prostate. Zbog toga je neophodno da se nivo tih hormona u krvi snizi, a njihovo dejstvo na maligne ćelije blokira. To se može učiniti kastracijom, koja može biti hirurška ili medikalna (pomoću ljekova). Hirurška procedura podrazumijeva uklanjanje oba testisa u kojima se proizvodi najveći dio testosterona. U ljekove spadaju agonisti ili antagonisti LHRH. Ovo su sintetički hormoni koji zaustavljaju produkciju testosterona. ADT je prva terapija koja se nudi pacijentu sa uznapredovalim karcinomom prostate i obično se kombinuje sa drugim terapijama. Kastracija kod muškaraca obično dovodi do pojave valunga (talasa toplote i crvenila), osjećaja zamora, povećanja tjelesne mase, erektilne disfunkcije, gubitka želje za polnim odnosom, depresije itd. Isto tako, povećavaju se rizici od osteoporoze, dijabetesa i srčanog udara. Većina neželjenih dejstvava ADT može se značajno ublažiti dijetom i fizičkom aktivnošću.
Terapija usmjerena na signalizaciju androgena: Ovo su novi ljekovi koji su postali dostupni tek prošle decenije. Oni pomažu da se blokira dejstvo androgena proizvedenog izvan testisa. Oni mogu da utiču na stvaranje androgena ili da blokiraju njihovo dejstvo na nivou ćelije. Na tržištu ih ima nekoliko sa sličnom efikasnošću, a uzimaju se u obliku oralnih preparata, što značajno olakšava liječenje pacijenta i poboljšava njihov kvalitet života. Obično je terapija dobro podnošljiva i primjenjuje se ili do izostanka dejstva ili do nepodnošenja iste.
Neželjena dejstva ovih ljekova su rijetka, ali neka od njih mogu značajno da utiču na kvalitet života pacijenta. Najčešće ispoljena neželjena dejstva ove grupe ljekova su: zamor, valunzi (talasi vrućine i crvenila), visok krvni pritisak, poremećaj vrijednosti elektrolita i testova funkcije jetre, glavobolja, opšta slabost, krize svijesti, nesvjestice, epileptični napadi.
Ciljana terapija: Radi se o terapiji koja se daje u slučaju postojanja određenih mutacija (npr. BRCA mutacija, PIK3CA mutacija, mikrosatelitske nestabilnosti, itd.) i kod ovih pacijenata je pokazala izuzetne rezultate. Stoga je, u današnje vrijeme, od velikog značaja genetsko ispitivanje karcinoma prostate na početku liječenja.
Hemoterapija: I dalje veoma bitna terapija u liječenju karcinoma prostate, posebno kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem, kod kojih je neophodan brz terapijski odgovor, koji citostatska terapija može da pruži. Prvi efekat hemoterapije je ublažavanje simptoma bolesti (najčešće bola), a zatim i regresija metastatskih promjena, praćena padom PSA i poboljšanjem opšteg stanja pacijenta. Taksani su standardni hemoterapijski agensi koji se koriste kod karcinoma prostate u različitim fazama liječenja. Ponekad se primjenjuje i terapija na bazi platine, naročito kada dođe do rasta malignih ćelija koje su u potpunosti izgubile karakteristike tkiva prostate. U tim slučajevima često se primjenjuje i polihemoterapija.
Neželjena dejstva hemoterapije nastaju njenim uticajem na zdrave ćelije, naročito one koje se brzo dijele (ćelije krvi, gastrointestinalnog trakta). Najčešća neželjena dejstva su zamor, mučnina, poremećaj čula ukusa, povraćanje, opadanje kose, promjene na koži i noktima, trnjenje šaka i stopala i pojačani rizik od infekcije i krvarenja. Najveći dio ovih neželjenih dejstava nestaje kada se prekine primjena hemoterapije.
Terapija zračenjem: Radioterapija koristi X (iks) zrake visoke energije koji neposredno ubijaju maligne ćelije. U slučajevima metastatskog karcinoma prostate koristi se i za ublažavanje simptoma izazvanih širenjem metastaza i najčešće se usmjerava na koštane metastaze. Kod oligo-metastatske bolesti ponekad se koristi da se bolje kontroliše bolest, bilo zračenjem same prostate i/ili metastaza. Zračenje se može primijeniti u jednoj frakciji ili u nekoliko ponavljanih frakcija. Neželjena dejstva ove terapije su rijetka. Pacijenti najčešće primjećuju zamor, a ponekad i promjene na koži. Ako se zrači sama prostata, pacijenti mogu da primijete probleme sa mokrenjem ili pražnjenjem crijeva.
Nove terapije: Duže od sedamdeset pet godina ljekari koji se bave nuklearnom medicinom koristili su radiofarmaceutike za dijagnostikovanje širokog spektra bolesti, kao i za liječenje nekih karcinoma, kao što je rak štitaste žlezde, pomoću joda-131. Naučnici sada dizajniraju radiofarmaceutike sa savremenim, sigurnijim izotopima koji omogućavaju da ovu terapiju koriste i druge medicinske specijalnosti.
Radioligand terapija je inovativan pristup liječenju
određenih vrsta raka. Ona isporučuje zračenje na specifično ciljane ćelije raka, sa minimalnim efektom na zdrave ćelije. Radioligand se sastoji od dva dijela: liganda, koji može da pronađe ćelije raka koje imaju određeni površinski molekul i radioizotopa, koji emituje terapeutsko zračenje da ubije ćelije raka. Radioligand može ciljati ćelije bilo gdje u tijelu.
Prostata-specifični membranski antigen (PSMA) je membranski protein tipa II koji je eksprimiran u svim oblicima tkiva prostate, uključujući i karcinom. PSMA vođena dijagnostika je veoma osjetljiva i stoga se može koristiti za otkrivanje čak i veoma malih metastaza u limfnim čvorovima. Pored korišćenja u dijagnostičke svrhe PSMA se koristi i u terapijske svrhe. Nakon širenja kroz krvotok, radioligand se vezuje za ćelije raka prostate koje eksprimiraju PSMA. Kada se vežu, emitovanje energije iz radioizotopa oštećuje ciljne maligne ćelije, narušavajući njihovu sposobnost za replikacijom, dovodeći do ćelijske smrti.
Karcinom prostate otporan na kastraciju, kao što smo prethodno istakli, može se liječiti različitim kombinacijama terapije, u prvoj i drugoj liniji, kao što su terapija deprivacije androgena i hemoterapijom. Dok upravo treća i četvrta linija liječenja karcinoma prostate može biti Lu-177 PSMA. Rezultati studija pokazuju veoma obećavajuće rezultate, jer se radi o pacijentima u završnoj fazi bolesti, koji su prethodno tretirani velikim brojem terapeutika.
Ova terapija je indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate koji eksprimiraju PSMA i koji su u kastraciono rezistentnoj fazi bolesti, a prethodno su tretirani dostupnom hormonskom terapijom i citostaticima, na koje se desila progresija. Nakon širenja kroz krvotok, radioligand se vezuje za ciljne ćelije, uključujući ćelije raka prostate koje eksprimiraju PSMA – transmembranski protein. Kada se vežu, emitovanje energije iz radioizotopa oštećuje ciljne maligne ćelije, narušavajući njihovu sposobnost za replikacijom, dovodeći do ćelijske smrti.
Karcinom prostate, koji je nekada bio bolest sa visokom smrtnošću, zahvaljući pomenutim terapijskim modalitetima, danas uspijevamo da pretvorimo u hroničnu bolest. Blagovremeno dijagnostikovan i prema savremenim smjernicama liječen rak prostate, omogucava dug i kvalitetan život ovih pacijenata, kako u lokalizovanoj, tako i u metastatskoj fazi bolesti.
Reference:
- World Health Organization (WHO). Global Health Estimates 2020: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2019. WHO; Accessed November 23, 2023. Available on https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death
- Parker C, Castro E, Fizazi K, et al. ESMO Guidelines Committee. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31(9):1119–1134
- Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate N Engl J Med. 2015; 373: 737-746
- Sgouros G, Bodei L, et Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nature Rev. September 2020; Vol 19: 589-608
Dodajte komentar