Mjesto kolagena u liječenju osteoartritisa – hondrocentričan koncept
Dr Rifat Međedović, internista reumatolog
Odjeljenje za reumatologiju, Klinički centar Crne Gore
Osteoartritis (OA) predstavlja najčešće hronično zglobno oboljenje, koje se javlja češće kod starijih osoba, ali takođe ima sve veću tendenciju pojave u srednjoj dobi kod radno aktivnog stanovništva, a bol u zglobu, ukočenost, deformitet i gubitak funkcije dovode do hroničnog invaliditeta. American College of Rheumatology (ACR) je definisao OA kao heterogenu grupu poremećaja koji su povezani sa poremećajem integriteta zglobne hrskavice koji je u vezi sa promjenama u samoj kosti i njenim zglobnim okrajcima. (Altman et al, 1986). American Academy of Orthopedic Surgeons navodi da OA nastaje kao rezultat zajedničkog djelovanja mehaničkih i bioloških događaja koji destabilizuju balans između degradacije i sinteze zglobne hrskavice i subhondralne kosti. Pomenuto može biti inicirano brojnim faktorima, ali su najčešći: genetski, razvojni, metabolički i traumatski.
Patogenetski i patomorfološki OA se manifestuje morfološkim, biohemijskim, molekularnim i biomehaničkim promjenama ćelija hrskavice, koštanih ćelija, kao i ekstracelularnog matriksa. Ovi događaji dovode do razmekšavanja hrskavice, fibrilacije, ulceracija i njenog gubitka, kao i skleroze, očvršćavanja subhondralne kosti i formiranja novih koštanih formacija (osteofita) i subhondralnih cisti. Uglavnom, brojne definicije čine da se OA svakako posmatra kao “degenerativni proces” ili kao “bolest trošenja”, ali važno je naglasiti da je ona rezultat aktivnih biohemijskih, biomehaničkih i ćelijskih procesa. Takođe, više ne govorimo samo o “hondrocentričnom konceptu”, već da su kod OA zahvaćene sve strukture zgloba i da dolazi do njihovih intezivnih interakcija.
Problematično je navesti prevalenciju OA, jer klasifikacioni kriterijumi ACR za OA podrazumijevaju bol koji je subjektivna karakteristika i ljudi ga različito navode: koljena OA 240/100000 godišnje, šake OA 100/100000 godišnje, kukovi OA 88/100000 godišnje (Oliveria et al, 1995). Češće obolijevaju žene i stariji od 50 godina. Zanimljivo je to da je OA koljena i OA šaka češći kod žena, dok je OA kukova češći kod muškaraca.
Prirodni tok OA je hroničan, odnosi se na progresivno oboljenje sa ili bez kasnijeg razvoja simptoma. Faktori rizika za OA su brojni, ali su najznačajniji sljedeći: gojaznost, hiperglikemija, hiperholesterolemija, dijetalna ishrana (nedostatak vit C i antioksidanasa), starija dob, ženski pol, koštana gustina (veća koštana gustina), polni hormoni, fizička aktivnost, zglobni deformiteti (urođeni ili stečeni), povreda i repetitivne povrede, mišićna slabost i genetska predispozicija.
Klinički, bol i ukočenost jednog ili više zglobova je nešto što bolesnike dovodi kod ljekara, a prisustvo faktora rizika npr. starija dob, gojaznost, familijarna istorija itd. ih obično šalje na radiografske pretrage koje su više nego dovoljne za postavljanje dijagnoze oboljenja. Najznačajnije kliničke manifestacije OA su: bol, ukočenost, ograničenje pokreta/funkcije, sa ili bez depresije/poremećaja sna, sa ili bez smanjenja kvaliteta života. U kliničkom nalazu su najznačajniji: otok zgloba, bolna osjetljivost zgloba, zglobni deformiteti/subluksacije, poremećen hod, kao i izmjena mekih tkiva i burzi. Teret OA i povezanost sa troškovima zdravstvenog osiguranja su ogromni, i 2002.god. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je OA uvrstila na četvrto mjesto svjetskih globalnih uzroka invaliditeta (WHO, 2002). Isto je od strane SZO potvrđeno 2012.god. uz skretanje pažnje da je OA u porastu, a između ostalog zbog gojaznosti i sve starijeg stanovništva.
Optimalan tretman OA bi podrazumijevao ranu dijagnozu i izmjenu faktora rizika koji mogu uticati na prognozu/progresiju oboljenja. Dogovoreni ciljevi liječenja su:
- edukacija pacijenata,
- oslobađanje od bola,
- optimizacija funkcije zglobova,
- korisna/moguća modifikacija OA procesa.
Edukacija pacijenata uz ispravne savjete za vježbanje i aktivnost značajno popravljaju uspjeh liječenja, jer zglobovi su strukture namijenjene pokretima i zdravi zglobovi se mogu održati samo ispravnim pokretima, a dokazani benefiti vježbanja su popravljanje subjektivnog osjećaja, povećanje mobilnosti (obima pokreta), povećanje stabilnosti pri stajanju i hodu, smanjenje mogućnosti pada. Redukcija neželjenih mehaničkih (otežavajućih) faktora (EULAR recommendations, Fernandes et al, 2013) se ostvaruje kroz smanjenje tjelesne mase (poboljšanje funkcije, skromnijeg poboljšanja bola, primarna i sekundarna prevencija OA) i nošenje odgovarajuće obuće (OA kuka i koljena – minimalizacija opterećenja na kuku i koljenu pri stajanju i hodu).
Kada je u pitanju terapija bola prije svih svoje mjesto zauzimaju paracetamol i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL). Paracetamol (Acetaminofen) anagletik i antipiretik centralnog djelovanja, koji se može uzeti i do nekoliko puta dnevno, zbog bezbjedonosnog profila, cijene, dostupnosti, EULAR ga je uvrstio u preporuke kao prvu liniju farmakoloških terapijskih mjera OA (Jordan et al, 2013.) Lokalni preparati NSAIL imaju dobru adherenciju pacijenata, pogotovo kod lokalizovane OA, ali je nejasan učinak kod „multizglobne“ OA, i nalaze se strogo u EULAR preporukama za OA šaka i koljena (Jordan et al, 2003.) Postoje različiti oblici za topikalnu primjenu: kreme, gelovi, sprejevi. Njihovom primjenom se postiže manje od 15% plazma koncentracije lijeka, te su mali ili nikakvi rizici od gastrointestinalnih neželjenih efekata. Dodaci u vodi dimetilsulfoksida ili transferzoma čine da topikalni preparat prodire u dublja tkiva, a primjenjuju se uglavnom 3 x dnevno. Ovi preparati imaju mali prodor u sinovijalnu tečnost (ali ne beznačajan), ali svakako veliku komponentu bola kod OA čini oštećenje vanzglobnih struktura. Oralni preparati NSAIL i to uključujući i selektivne COX-2 inhibitore, rezervisani su za pacijente koji ne reaguju na acetaminofen. Studije su pokazale superiorno bolje rezultate kod primjene oralnih NSAIL u odnosu na placebo ili primijenu Paracetamola, ali nema značajnih razlika među pojedinačnim NSAIL. No, kada su ovi ljekovi u pitanju, svakako je najvažniji segment priče koji se tiče njihove toksičnosti. Neželjeni efekti u vidu gastrointestinalnog krvarenja, hepatična toksičnost, renalna toksičnost, porast kardiovaskularnog rizika kod COX-2 selektivnih itd, svakako čine da se oni trebaju koristiti najkraće moguće, u najnižoj efektivnoj dozi i uz gastroprotekciju. Antidepresivi (duloksetin, imipramin, amitriptilin) su ljekovi koji imaju svoje mjesto u terapiji bola kod OA, a imajući u vidu komponentu centralnog bola kod bolesnika sa OA, i brojne studije su pokazale značajno smanjenje bola i invaliditeta (Fernandes et al, 2013). Intraartikularni glikokortikoidi su pokazali dobre rezultate u otklanjanju bola i to nekoliko časova nakon aplikacije, sa analgetskim efektom do 1-4 nedjelje kada je OA koljena u pitanju i do 8 nedjelja kada je OA kuka u pitanju. Ovo je jedna sigurna, lako izvodljiva i dobro tolerisana procedura (Coutney and Doherty, 2005), a takođe se postiže i velika pomoć sa psihičkog aspekta jer pacijent počinje da vjeruje da je bol moguće otkloniti i time se daje pozitivan efekat i za druge terapijske opcije. Mogući neželjeni efekti, mada rijetki, su: postinjekciono pogoršanje bola, postinjekcioni facijalni „flushing“ kod žena, pogoršanje glikemije kod dijabetičara. Kod uznapredovalih slučajeva OA primjena štapova i hodajućih pomagala, različitih proteza, uložaka i drugih biomehaničkih pomagala, pomaže u otklanjanju bola i daljeg napredovanja invaliditeta. Hirurške intervencije, prije svega korektivne tehnike, a kod izraženih deformiteta kod dugotrajnih OA procesa.
„Bolest modifikujući ljekovi za osteoartritis“
Sve se više u ispitivanjima nameće potreba za pronalaskom ljekova koji potencijalno mogu uticati na promjenu toka bolesti OA, a uzimajući u obzir već naglašenu činjenicu da to nije „bolest trošenja“ odnosno degenerativni proces, već bolest jasno dokazanih ćelijskih i molekularnih interakcija koji imaju za posljedicu oštećenje zglobnih struktura. Nutritienti su prirodni produkti koji kao i hrana mogu imati benefit na zdravlje. Među njima kod OA su najznačajniji glukozamin i hondroitin, ali i dijetetski suplementi sa njima, među kojima je najznačajniji kolagen, jer oni su svakako komponente glikozaminoglikana hrskavice. Glukozamin sulfat i hondroitin sulfat su pokazali smanjenje bola i smanjenje progresije zglobnog oštećenja u brojnim studijama (Leeb et al, 2000, Rintelen et al, 2006). Iako postoje dokazi da pojedine grupe ljekova mogu popraviti biohemijske i strukturne promjene kod OA, još uvijek nijesu uvrštene u preporuke. Među njima najvažniji: glukozamin, hondroitin, diacerein, doksiciklin, risedronat, stroncijum, hijaluronan i kolagen. Takođe se postavlja pitanje da li se očekuje poboljšanje i u smislu bola, funkcionalnosti i kvaliteta života, obzirom da je terapija usmjerena prema jednom target tkivu odnosno organu (hrskavici, kosti).
Kolagen je najzastupljeni protein u ljudskom tijelu, važan je za očuvanje strukture i elastičnosti tkiva. Ulazi u sastav i neophodan je za pravilnu funkciju kostiju, mišića, zglobova, tetiva, ligamenata, krvnih sudova i kože. Može biti različitog porijekla: goveđi, svinjski, kokošiji, riblji (dobijen iz kože ribe). Kolagen dobijen iz ribe je bezbjedan za primjenu, ima veću sposobnost apsorpcije i bolju bioraspoloživost, čak i duplo u odnosu na drugi najviše korišćen: goveđi. Kolagen se u organizmu neprekidno obnavlja, ali nakon 25. godine života nivo kolagena se smanjuje. Na deficit kolagena osim starosti utiču i drugi faktori, kao što su: jednolična ishrana i neuhranjenost, težak i naporan fizički rad, jednolični ponavljani pokreti u radu, treninzi, povrede. U prve 4 godine menopauze, koncentracija kolagena opada za 30%.
Imajući u vidu građu zglobne hrskavice (voda, kolagen tip 2, proteoglikani, nekolageni proteini i glikoproteini), kao i dokazani značaj kolagena u stimulaciji rasta zglobne hrskavice, kolagen se smatra jednim od najznačajnijih regeneratora zglobne hrskavice. Bioaktivni kolageni peptidi predstavljaju karakterističnu mješavinu kolagenih peptida koji nastaju specifičnom enzimskom hidrolizom kolagena, i imaju vrlo tipičan aminokiselinski profil. Distribucija i akumulacija se odvija u ciljnim organima / tkivima, kao i njihovo djelovanje. Opservaciona studija sprovedena u Njemačkoj 2011/2012. godine ukazala je na značajno smanjenje bola i povećanje pokretljivosti zglobova kod osteoartritisa kuka i koljena kod kod muškaraca i žena, koji su koristili aktivne kolagene peptide. Aktivni kolageni peptidi stimulišu biosintezu kolagena i proteoglikana, time dovode do regeneracije zglobne hrskavice.
Važno je reći da već pomenuti nutritienti (dodaci ishrani) nijesu standardizovani i ne podliježu regulativi od strane nadležnih FDA (agencija za ljekove i hranu) i EMA (evropska agencija za ljekove), te kvalitet i sadržaj sastojaka može varirati kod pojedinih proizvoda.
Kontraindikacije za primjenu ovih suplemenata su: preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, trudnoća, dojenje i djeca ispod 18 godina, dok je relativna kontraindikacija odnosno prema procjeni ljekara šećerna bolest. Razlozi izostanka ili nedovoljnog djelovanja ovih ljekova su: suboptimalno doziranje, neadekvatno trajanje terapije, i nerazumijevanje kod kojih bolesnika je potrebno dati ovu vrstu terapije (Andrew Sherman et al, 2012).
Dosadašnje studije i klinička praksa su pokazali da suplement treba da sadržati glukozamin, hondroitin i sulfat zbog ranije pomenutog i veoma korisnog sinergističnog djelovanja, kao i kolagen uz vitamin C, trajanje terapije bar 3-6 mjeseca u smislu procjene korisnog terapijskog efekta (smanjenje bola, smanjenje ukočenosti, poboljšanje pokretljivosti), dok je izbor bolesnika koji je kandidat sa upotrebu suplemenata takođe važan jer je njihova upotreba kod uznapredovalih OA i oni koji su kandidati za hirurško liječenje kontradiktorna. Kada su u pitanju korisni efekti primjene ovih suplemenata, sve se više govori o njihovom antiinflamatornom efektu, što buduće studije treba i da dokažu.
Kliničke studije su pokazale statistički značajnu efikasnost ovakvih supstanci sa sljedećim karakteristikama (Marc Hochberg et al, 2008):
- početak djelovanja prolongiran je na otprilike 4 do 6 sedmica,
- simptomatski efekat se zadržava nakon prestanka terapije tokom perioda od 4 do 8 sedmica,
- upotreba uzastopno 3 mjeseca, dva puta godišnje približno je efikasna kao i kontinuirani tretman.
Dugotrajna terapija suplementima u trajanju 2-3 godine može usporiti progresiju bolesti osteoartritisa, te se iz tog razloga smatraju ljekovima koji modifikuju bolest (D.Uebelhart et al, 2005). Takođe, u svakodnevnoj reumatološkoj praksi je sve više ustaljen termin hondroprotektivi, iz istog razloga.
Umjesto zaključka bih naglasio značaj ranog otkrivanja osteoartritisa, uz adekvatnu modifikaciju aktivnosti i pravovremeno uvođenje suplemenata (kolegena, glukozamina, hondroitina, itd) u terapiju, umnogome može promijeniti tok bolesti.
Dodajte komentar