Novi oralni antikoagulantni ljekovi i prevencija moždanog udara

Dr Milan Madžgalj, spec. neurolog
Opšta bolnica Bijelo Polje

Atrijalna fibrilacija (AF) je nakon ekstrasistolne najčešća značajna aritmija. Karakteriše je gubitak atrijalne kontrakcije što pogoduje stvaranju tromba, naročito u lijevoj aurikuli, koja samim tim postaje tipično izvorište tromboembolije, najčešće cerebralne. Zbog toga je ishemijski moždani udar (IMU) najčešći kardiovaskularni štetni događaj koji se pojavljuje kod bolesnika sa AF (1).

Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), 2008. godine u svijetu je od cerebrovaskularne bolesti umrlo oko 6,2 miliona ljudi. Statistički gledano, u 80% slučajeva uzrok smrti bio je IMU. Samim time moždani udar (MU) zauzima treće mjesto na ljestvici najčešćih uzroka smrti na globalnom nivou i vodeći uzrok invalidnosti odraslih osoba. Iz toga se može zaključiti kako MU predstavlja ne samo javnozdravstveni već i veliki socioekonomski globalni problem (2).

Godišnje do tri miliona  ljudi sa AF doživi moždani udar povezan sa tom bolešću. Upravo oralni antikoagulansi, ljekovi koji razrjeđuju krv, smanjuju učestalost moždanog udara, a time i mortalitet i morbiditet kod ljudi koji boluju od AF (3). Standardna terapija antagonistom vitamina K (VKA), varfarinom, ima mnoge nuspojave i ograničenja što u kliničkoj praksi kod  značajnog broja pacijenata sa AF rezultuje nepostojećom ili suboptimalnom antikoagulacijom. Zbog toga je razvijena nova grupa oralnih antikoagulanasa, tzv. novi oralni antikoagulansi (NOAK) koji su se u kliničkim istraživanjima i postmarketinškim analizama pokazali jednako  efikasnim ili čak efikasnijima od varfarina uz istovremeno jednaku ili čak manju učestalost hemoragijskih komplikacija, uz uslov da se upotrebljavaju u skladu sa informacijama  o propisivanju.

AF se smatra za najčešći ozbiljan abnormalni poremećaj ritma koji zahvata oko 1% opšte populacije i čak 10% populacije starije od 80 godina. AF vrsta je supraventrikularne tahikardije. Simptomi i znakovi kod bolesnika sa AF obično su povezani sa brzim i nepravilnim otkucajima srca: palpitacije, slabije podnošenje napora, stenokardija, sinkopa ili je riječ o kongestivnim simptomima i znakovima kao što su dispneja ili edemi. Međutim, nerijetko je prvi znak AF moždani udar (MU) ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), a da pacijent prije toga nije imao nikakve simptome. Nije neuobičajeno da se AF otkrije prilikom rutinskog snimanja EKG-a, jer često ne uzrokuje nikakve simptome (Slika 1).

Slika 1 prikazuje tipični EKG zapis pacijenta sa AF

Pacijenti sa AF skloniji su stvaranju muralnih krvnih ugrušaka (Slika 2) u lijevom atrijumu (LA), i to najčešće u lijevoj aurikuli (LAA od eng. left atrial appendage) što povećava rizik od nastanka MU, ali i ostalih sistemnih tromboembolijskih incidenci.

Prema Framinghamskoj studiji, smrtnost kod pacijenata sa AF veća je i do dva puta u odnosu na populaciju bez AF. Učestalost svih moždanih udara, zavisno od posmatrane populacije je dva do sedam puta češća kod osoba sa AF. Bez prevencije oralnom antikoagulantnom terapijom nevalvularna AF povećava rizik za sve tipove moždanih udara pet puta dok je taj rizik uz reumatsku mitralnu grešku još i veći. Drugim riječima, svake godine, bez antikoagulantne prevencije jedna od 20 osoba sa AF će doživjeti moždani udar. Računa se kako je AF odgovorna za 1/5 do 1/3 svih moždanih udara u svijetu. Kao što je već  pomenuto, do tri miliona pacijenata sa AF godišnje doživi MU pri čemu u više od 90% nastaje ishemijski tip MU. Neka su istraživanja pokazala da sva tri tipa AF: paroksizmalna, perzistentna i permanentna, imaju isti rizik za nastanak cerebralne tromboembolije.

Slika 2. Tipični muralni tromb u lijevom atrijumu, tačnije u lijevoj aurikuli, nastao kao posljedica nepravilnog srčanog ritma (AF); LAA: lijeva aurikula (od eng. left atrial appendage); MV: mitralna valvula.

U velikom kohortnom istraživanju koje je imalo za cilj dokazati postoji li kod pacijenata sa nevalvularnom AF prag rizika moždanog udara prema životnoj dobi, bila su uključena 141.493 ispitanika, u dobi od 40 do 89 godina, sa nevalvularnom AF fibrilacijom ili undulacijom i bez prethodne ili istodobne dijagnoze moždanog udara prema Danskom nacionalnom registru pacijenata (Danish National Registry of Patients). Tokom praćenja, 15.964 moždanih udara prijavljeno je Danskom nacionalnom registru pacijenata. Rezultati istraživanja pokazali su kako se rizik za moždani udar povećava sa godinama kod oba pola, međutim nije dokazan prag rizika moždanog udara prema dobi. Incidenca u grupi žena od 40-44 godina iznosila je 5.2/1000 osoba-godina dok je u istodobnoj grupi kod muškaraca ona iznosila 4.8/1000 osoba-godina. Kod žena u grupi od 85-89 godina incidenca je iznosila 48.1/1000 osoba-godina, a kod muškaraca za istodobnu grupu 41.4/1000 osoba-godina (4).

IMU i u daleko manjoj mjeri ostale sistemske tromboembolijske komplikacije povezuju se sa povećanom smrtnosti i invaliditetom kod pacijenata sa AF. Istraživanje je pokazalo na  597 visokorizičnih pacijenata sa AF koji su doživjeli prvi IMU sljedeće ishode: 20% završilo je fatalno, sa smrtnim ishodom, a u 60% nastala je trajna invalidnost. U Framinghamskoj kohortnoj studiji analiziran je ishod 103 IMU kod pacijenata sa nevalvularnom AF u poređenju sa 398 IMU kod pacijenata bez AF. Istraživanje  je pokazalo gotovo dvostruko veću mogućnost smrtnog ishoda IMU kod pacijenata sa AF nego  kod onih bez AF. Takođe su i ponovljeni IMU bili učestaliji kod pacijenata sa AF kao i funkcionalni deficiti koji su bili teži kod preživjelih pacijenata sa AF.

Liječenje pacijenata sa AF ima dva osnovna cilja. Prvi je kontrola simptoma antiaritmicima, kardioverzijom ili kateterskom ablacijom, a drugi je smanjenje tromboembolijskih komplikcija antikoagulantnom terapijom. U skladu sa svim navedenim, jedina terapija koja jasno utiče na  prognozu AF, odnosno smanjuje smrtnost i invaliditet je upravo antikoagulantna terapija.

U prevenciji tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa AF postoje dvije glavne grupe peroralnih antikoagulanasa. Prva grupa su antagonisti vitamina K (VKA), varfarin. Drugu grupu čine nova generacija oralnih antikoagulanasa (NOAK) u koju spadaju direktni inhibitori trombina čiji je predstavnik dabigatran i oralni inhibitori faktora Xa, a čiji su predstavnici rivaroksaban i apiksaban.

Nakon objave rezultata niza velikih kliničkih istraživanja kao što je studija RE-LY (od eng. Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY) i odobrenja regulatornih tijela u Evropskoj Uniji, EMA (eng. European Medicines Agency) i Sjedinjenim Američkim Državama, FDA (eng. Food and Drug Administration) te stvarnog uvođenja NOAK-a u kliničku praksu, bili su i više nego dovoljni razlozi za izdavanje najnovijih dopuna Smjernicama Evropskog kardiološkog društva za liječenje pacijenata sa AF u avgustu 2012. godine. U toj se dopuni suštinski mijenja preporuka za antikoagulantnu terapiju kod pacijenata sa nevalvularnom AF. Naime, prvi put se NOAK u potpunosti i bez zadrške izjednačava sa varfarinom. „U smjernicama Evropskog kardiološkog društva za liječenje pacijenata sa AF iz 2010. godine, upotreba NOAK-a nije još bila preporučena za prevenciju ishemijskog moždanog udara, odnosno tromboembolijskih događaja. NOAK je u  ovim smjernicama bio opisan pod naslovom „Ljekovi u fazi ispitivanja“. Glavne smjernice sa indikacijama za antikoagulantnu terapiju navodile su jedino klasični antagonist vitamina K, varfarin, dok je moguća primjena NOAK-a najavljena u napomenama i očekivalo se je moguće odobrenje dabigatrana za prevenciju tromboembolije kod AF-a“.

Procjena bubreže funkcije izuzetno je bitna prije uvođenja NOAK-a u dugotrajnu terapiju prevencije MU kod pacijenata sa NVAF-om. Smanjena bubrežna funkcija rizični je faktor krvarenja zbog moguće povećane izloženosti lijeku, odnosno povećane koncentracije lijeka u plazmi. Zbog toga što svi NOAK-i zahtijevaju nižu dozu u zavisnosti od bubrežne disfunkcije, potrebna je češća kontrola bubrežne funkcije kod potencijalno kompromitovanih pacijenata kao što su stariji, fragilni i ostalih kod kojih komorbiditeti (dijabetes, hipertenzija itd.) mogu uticati na funkciju bubrega. Klirens kreatinina (CrCl) dobro procjenjuje glomerularnu filtraciju,  odnosno bubrežnu funkciju, a izračunava se pomoću Cockcroft – Gaultove metode:

Za kreatinin u µmol/l:

Za kreatinin u mg/dl:

Kod liječenja NOAK-ima preporučuje se kontrola bubrežne funkcije. Tako se preporučuje kontrola jednom godišnje za stadijum I i II (CrCl≥ 60 ml/min) hronične bubrežne bolesti, za stadijum  III (CrCl 30-60 ml/min) svakih 6 mjeseci, a za stadijum IV (CrCl 15-30 ml/min) hronične bubrežne bolesti svaka tri mjeseca. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min jedina opcija je varfarin dok je NOAK-i ne preporučuju ili su kontraindikovani. Kod pacijenata sa NVAF-om i jednim ili više faktora rizika za moždani udar, a koji su na hemodijalizi, NOAK-e treba izbjegavati pa je prikladnija alternativa za sada VKA (varfarin).

Dabigatran je kod CrCl <30 ml/min kontraindikovan. Kod CrCl 30-50 ml/min i dobi pacijenta

>80 godina doza lijeka je 110 mg dvaput na dan, dok se kod dobi 75-80 godina procjenjuje rizik od krvarenja te se odlučuje na 110 ili 150 mg dvaput na dan. Kod klirensa kreatinina > 50 ml/min i dobi <75 godina doza je 150 mg dvaput na dan. Kod dobi 75-80 godina sa niskim tromboembolijskim i visokim rizikom od krvarenja doza je 110 mg dvaput na dan dok kod ostalih u toj dobi doza je 150 mg dvaput na dan, a kod pacijenata starijih od 80 godina doza je 110 mg dvaput na dan.

Rivaroksaban se kod CrCl < 15 ml/min ne preporučuje. Kod pacijenata sa CrCl 15-49 ml/min doza je 15 mg jedanput na dan, uz jelo. Kod onih kojima je klirens kreatinina ≥50 ml/min doza  je od 20 mg jedanput na dan, uz jelo.

Apiksaban kod pacijenata sa CrCl < 15 ml/min takođe se ne preporučuje. Kod CrCl 15-29 ml/min doza lijeka iznosi 2,5 mg dvaput na dan. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min treba provjeriti starost (≥80 godina), provjeriti tjelesnu težinu (≤60 kg) te kreatinin u serumu (≥ 133 µmol/l). Ako postoji ≥ 2 uslova od navedenih doza je 2,5 mg dvaput na dan, a ukoliko postoji ≤ 1 uslova doza iznosi 5 mg dvaput na dan.

U liječenju pacijenata sa NVAF-om, osim antikoagulantne terapije, primjenjuju se brojni drugi ljekovi i ostali načini liječenja za kontrolu ritma i frekvencije (antiaritmici, ablacija itd.)    i drugih pridruženih bolesti (ACE-inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, statini itd.).

Izbor antikoagulantnog lijeka kod pacijenta sa AF zavisi od procijenjenog rizika za tromboembolijski događaj pri čemu se takođe mora uzeti u obzir procjena rizika od krvarenja, ali i stanje bolesnika.

Smjernice ESC-a iz 2012. godine preporučuju korištenje bodovnog sistema CHADS-VASc umjesto do tada korištenog bodovnog sistema CHADS2 kao pomoć za otkrivanje pacijenata sa povišenim rizikom od moždanog udara. Naime, dokazi upućuju da je CHADS-VASc bolji u identifikaciji pacijenata sa niskim rizikom od moždanog udara i pacijenata koji razvijaju moždani udar i druge tromboembolijske incidente nego do tada korištenog CHADS2 bodovnog sistema. Mnogi pacijenti klasifikovani prema CHADS2 bodovnom sistemu u kategoriju niskog rizika imaju incidenciju moždanog udara od >1,5% godišnje. CHADS2 takođe nije uključivao česte faktore rizika od moždanog udara kao što  je vaskularna bolest, starost ≥ 65 godina kada se rizik od MU povećava, sa još većim rizikom u dobi od 75 godina ili više. Aktuelni CHA2DS2-VASc bodovni sistem uključuje najčešće faktore rizika od moždanog udara u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Prema toj tabeli pacijenti sa AF klasifikuju se u tri grupe: grupa pacijenata niskog rizika (0 bodova), grupa pacijenata umjerenog rizika (1 bod) i grupa pacijenata visokog rizika (≥2 boda) za moždani udar te se na temelju nivoa rizika preporučuje primjena odgovarajuće antikoagulantne terapije. Takođe je vrlo zanimljivo kako se ovom  tabelom može predvidjeti rizik ishemijskog moždanog udara i kod onih bolesnika koji nemaju AF, ali boluju od ishemijske bolesti srca.

LITERATURA

1. Proietti M, Lip GYH. Atrial Fibrillation and Stroke. Cardiology Clinics. 2016 May [pristupljeno 28.02.2024.]. Dostupno na: http://www.cardiology.theclinics.com/article/S0733-8651(15)00146-0/fulltext
2. Trkanjec Z. Epidemiologija moždanog udara. PLIVAmed.net. 2010. rujan [pristupljeno 26.02.2024.]. Dostupno na: http://www.plivamed.net/aktualno/clanak/4345/Epidemiologija-mozdanog-udara.html
3. Aguilar MI, Hart R. Oralni antikoagulansi u prevenciji moždanog udara u pacijenata s fibrilacijom atrija bez poremećaja funkcije sračnih zalistaka i bez prijašnjih moždanih udara ili tranzitorne ishemične atake. Cochrane Database Syst Rev. 2009. siječanj. [pristupljeno 28.02.2024.] Dostupno na:

https://www.cochrane.org/hr/CD001927/STROKE_oralni-antikoagulansi-u-prevenciji-mozdanog-udara-u-pacijenata-s-fibrilacijom-atrija-bez-poremecaja

4. Frost L, Vukelic Andersen L, Vestergaard P, Husted S, Mortensen LS. Trends in risk of stroke in patients with a hospital diagnosis of nonvalvular atrial fibrillation: National Cohort Study in Denmark, 1980-2002. Neuroepidemiology. 2006;26(4):212- 219.