Noviteti u liječenju na polju kliničke reumatologije

0
119

(RA)VOLUCIJA u liječenju reumatoidnog artritisa

Sesiju posvećenu prezentaciji inovacija u reumatologiji na Osmoj Medikalovoj konferenciji u Petrovcu moderirao je dr Rifat Međedović, a pored njega,  stručna iskustva i ocjene iznijele su i dr Nataša Miketić i dr Ana Bulatović, iz Kliničkog centra Crne Gore. Na putu unapređenja terapijskih sredstava za liječenje reumatoidnog artritisa, do sada se, saznajemo iz njihove priče, stiglo do  selektivnih inhibitora janus-kinaza, korak dalje u odnosu na biološku terapiju.

Dr Međedović: – Svaki put kada stigne novi lijek, mi zaista jesmo srećni jer u tome vidimo novu šansu za naše pacijente. Novu šansu i za nas, jer smo zajedno negdje na zajedničkom cilju.

Liječiti prema zadatom cilju: postići održivu remisiju

Osvrnuvši se na uslove i efekte liječenja u istorijskoj medicinskoj perspektivi, dr Nataša Miketić ukazala je na izazove liječenja vodeće zapaljenjske hronične bolesti: reumatoidnog artritisa. Prije 30-ak godina, kaže ona, bilo je veoma teško staviti pod kontrolu upalni proces u okviru reumatoidnog artritisa, što je za rezultat imalo veoma zastupljenu pojavu oštećenja zglobova, gubitak funkcije zglobova i posljedični invaliditet. Paradigma liječenja tokom posljednje dvije-tri decenije promijenila se zahvaljujući terapiji metotreksatom, razvojem pouzdanih instrumenata za kliničku procjenu aktivnosti bolesti, ranoj dijagnozi, brzom započinjanju efikasne terapije, usvajanju pristupa liječenja prema zadatom cilju, uvođenju bioloških ljekova koji modifikuju tok bolesti, kao i ciljanih sintetskih ljekova koji modifikuju bolest. — Danas upotreba ljekova koji modifikuju bolest, samostalno ili u kombinaciji, omogućava efikasnije stavljanje upale pod kontrolu, a kao rezultat toga pacijenti mogu postići nisku aktivnost bolesti odnosno remisiju odnosno održivu remisiju što je faktički i naš cilj liječenja. Postizanje remisije povezano je sa poboljšanom fizičkom funkcijom i radnom aktivnošću — navela je dr Miketić.

Važan savremeni cilj antireumatske terapije predstavlja upravo postizanje remisije ili održavanja stanja niske aktivnosti bolesti. Ukazujući na rezultate studija, dr Miketić je objasnila da je postizanje remisije bitno zbog izbjegavanja dugoročnih efekata bolesti, prije svega  ortopedskih operacija kukova i koljena, a potom i izbjegavanja ozbiljnih infekcija.  Rezultati  retrospektivne analize koja je obuhvatila 12 hiljada pacijenata iz CORRONA registra pokazali su da je u odnosu na kontrolnu grupu, u domenu pacijenata koji su  postigli održanu remisiju prilagođena stopa ozbiljnih infekcija bila 69% veća kod pacijenata sa održanom niskom aktivnošću bolesti, a 108% veća kod pacijenata koji su imali srednju ili visoku aktivnost bolesti. — Obzirom na korelaciju između postizanja remisije i poboljšanih funkcionalnih ishoda, preporuke strukovnih udruženja: Evropskog, Američkog i Azijsko-Pacifičkog jesu da bi cilj liječenja svakog pacijenta, idealno, trebao biti održana remisija, i potrebno je koristiti tzv. treat to target koncept ili liječenje prema zadatom cilju — kazala je ona.

Opisujući izazove sa kojima se reumatolozi suočavaju u svakodnevnoj kliničkoj praksi, dr Miketić je prikazala današnju mogućnost procjene stanja pacijenta primjenom DAS skorom. Koristeći se suptilnim, ali još uvijek nedovoljno usavršenim sredstvima procjene, savremeni reumatolog se nerijetko nalazi u nezavidnoj situaciji kada je potrebno pronaći postići optimalan terapijski odgovor.  — Podaci iz registra pokazuju da više od polovine pacijenata nikada ne postigne održivu remisiju. Procenat pacijenata koji postižu održivu remisiju u bilo kom trenutku tokom medijane praćenja od 10,6 godina, prema različitim kriterijima remisije, je pokazao da 41.9% pacijenata, postiže remisiju mjerenu DAS-28 skorom — kaže dr Miketić. — Pacijenti, — remisiju najčešće definišu kao odsustvo znakova upale, život bez simptoma i bolova, što u praksi nije tako, jer imamo i pacijente koji imaju funkcionalno oštećene zglobove koji ih bole, iako oni u tom zglobu u tom trenutka nemaju upalni proces.— U zaključku, postoji jasna potreba za opcijama i strategijama liječenja koje povećavaju udio pacijenata koji će postići održivu remisiju uz istovremeno poboljšanje komponenti bolesti koje su važne pacijentu (bol).

Selektivan pristup u terapiji

Prezentujući detaljnu sliku mehanizma djelovanja janus-kinaza, dr Ana Bulatović se posebno osvrnula na prvi kaskadni aktivator reumatoidnog artritisa JAK-1. Janus-kinaze su, objasnila je ona, enzimi koji se nalaze intracelularno i koji se aktiviraju fosforilacijom tako što se ATP ćelije,  vezuje za aktivno mjesto. Time dolazi do konformacione promjene i aktivacije enzima i daljeg prenošenja signala. Prostor za razvoj inovativnog antireumatskog odgovora osvojen je upravo u svojstvu da su 4 izoforme janus-kinaze međusobno slične, ali se specifična mjesta na kojima se vezuje ATP diskretno razlikuju. — Na taj način se pokušava napraviti specifična molekula koja će se selektivno i snažno vezivati za mjesto na ATP-u — kaže dr Bulatović.

Razlika između malih molekula koje ulaze u ćeliju i biološke terapije,  sastoji se u tome što ovu drugu čine makromolekule koje nastaju genetskim inženjeringom i one specifično djeluju na određene citokine, ekstracelularno. Biološki lijekovi vezivanjem za citokin koji blokiraju, praktično pokupe citokine i klirensom ih se uklanja iz organizma. — Mehanizam djelovanja JAK inhibitora je drugačiji, a benefiti primjene ovakve terapije omogućavaju da se tom inhibicijom ne inhibira specifično samo jedan citokin, npr. interleukin 6 — objasnila je dr Bulatović.

Porodica Janus Kinaza sastoji se iz 4 člana ili izoforme: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK 2. Opisujući prednosti selektivne ciljane terapije kao standarda u liječenju ona je objasnila da inhibicijom enzima JAK-1 dolazi do smanjenja signalizacije interleukina 6 i interferona. Inhibicija JAK-2, osim što smanjuje upalni odgovor, smanjuje i faktore rasta, a samim tim i eritropoetin, tako da može da dođe do značajnih neželjenih dejstava (anemija). Inhibicija JAK-3 može da smanji  celularni imunitet pacijenta i na taj način se sprečava otpornost prema malignitetu i infekcijama, a četvrti tip inhibicije tirozin-kinaze inhibira se signalizacija interleukina 10, 12 i 23 koji su neophodni za produkciju autoimunih faktora. JAK-1 inhibitori predstavljaju sredstvo selektivne inhibicije koje djeluje unutar ćelije. Tokom njihove kliničke primjene uočeno je da se sa povećanjem doze lijeka povećava efikasnost lijeka, ali samim tim dolazi do i do povećane toksičnosti, pa je, sugerisala je dr Bulatović, potrebno dati optimalnu dozu lijeka pri kojoj se ostvaruje maksimalan benefit efikasnosti uz dostizanje platoa, ali uz najmanje ispoljena toksična dejstva. Ova nova terapijska linija indikovana je u liječenju umjerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa, a očekuje se da će uskoro biti predviđena i za druge seronegativne artritise, za spondiloartritise.

Suočenost sa kliničkim izazovima

Ukazujući na suptilne razlike koje u svakodnevnoj kliničkoj praksi mogu stvoriti veliku i bitnu razliku, dr Rifat Međedović je naglasio da pacijenti možda i nemaju predstavu o tome šta je remisija, ali oni žele da budu dobro i da je stoga potrebno napraviti spoj između literaturnih podataka i svakodnevne kliničke prakse. Ljekari su, npr., suočeni sa izborom tipa terapije: konvencionalne, monoterapije ili selektivne terapije.

U cilju prezentovanja selektivnih inhibitora janus-kinaze, dr Međedović je prikazao   studijske podatke iz SELECT programa koji je rađen na novoj molekuli – selektivnom JAK1 inhibitoru – upadacitinibu (zaštićeno ime RINVOQ) gdje se predviđaju mogućnosti njegove primjene kod pacijenata koji nijesu očekivano odreagovali na terapiju sa metotreksatom, ili su bili rezistentni na bilo koji drugi oblik terapije, uključujući i biološke ljekove. Analizirajući rezultate, on je naveo  da je u 26 sedmici primjene selektivnih JAK-1 inhibitora registrovana remisija, a dugotrajne stope održive remisije praćene su čak i do 72 sedmice. Studije pokazuju da pacijenti koji su bili na nekom od konvencionalnih bolest modifikujućih ljekova ili bar jednog biološkog lijeka i nastavili liječenje primjenom ovog inhibitora,  imaju odličan stepen postizanja remisije.

Govoreći o pratećim efektima terapije, tipa imunosupresije, dr Međedović je objasnio da reumatolozi moraju imati svijest o tome koliki se stepen imunosupresije sprovodi u cilju liječenja osnovne bolesti reumatoidnog artritisa. Kada su u pitanju mali molekuli sličan je sigurnosni profil kao i kod ranije korišćenjih ljekova, ali svakako da je pažnja usmjerena prema ozbiljnim infekcijama, znajući patološki mehanizam nastanka oportunističkih infekcija kao što je tuberkuloza, hronični hepatitisi itd. — kaže on. Ljekovi iz linije selektivnih JAK-1 inhibitora, bilo da se koriste u mono- ili kombo- terapiji, potpuno su komparabilni sa sigurnosnim profilom ranije ponuđenih ljekova, u vezi sa kojima, po riječima dr Međedovića, postoji veliko kliničko iskustvo. Ozbiljne infekcije su, kao i oportunističke infekcije, apsolutno komparabilne.

Hronična inflamacija u okviru reumatoidnog ili psorijaznog artritisa je veliki faktor rizika za aterogenezu, trombogenezu, porast kardiovaskularnog rizika, a primjenom ljekova se izaziva imunosupresija, suzbija hronična inflamacija ili čak smanjuje i rizik od infekcija i trombogeneze. Kad je terapija malim molekulima u pitanju, herpes zoster je, po potvrdi dr Međedovića,  ostao jedina nepoznanica. Ipak, većina slučajeva herpes zostera blažeg je oblika.

U vezi sa indikacijama za primjenu predstavljene nove male molekule – upadacitiniba – on je izrazio nadu da će se moći koristiti i u ranoj fazi reumatoidnog artritisa, onoj koja je agresivna i koju prate veliki markeri inflamacije, sa velikim brojem zahvaćenih zglobova i drugim sistemskim oštećenjima

Anita Đurović