Savremeni hemioterapijski pristup u liječenju GIST/NET-a

0
463

[heading size=”6”](Izvod sa predavanja prof. dr Vladimira Todorovića, upriličenog 20. oktobra, na seminaru o GIST/NET-u održanom na Plavnici)[/heading] Hemioterapija je ustanovljena kao terapijski princip u liječenju malignih tumora 50-ih godina prošlog vijeka. Tretirane su različite lokalizacije i ustanovljeno je da postoje različiti efekti u liječenju kancera. Što se tiče gastrointestinalnih stromalnih (GIST) i neuroendokrinih (NET) tumora, primjenom različitih mono i polihemioterapija, rađene su analize na osnovu kojih je ustanovljeno da ne postoji značajan pozitivan efekat. Primjenom hemioterapije razvi­jaju se značajni toksični efekti, dok je terapijski odgovor manji od 10 %. Veoma mali procenat efikasnosti i radioterapije utvrdjrn je u studijama izmedju 2003-2006. godine. Sve do pojave imatiniba nismo imali neki efikasan tretman bolesnika koji imaju GIST.

Važno je voditi računa o primjeni adekvatne doze imatiniba. Veoma dobro se toleriše doza od 800 mg dnevno. Parcijalna remisija je ustanovljena čak kod 50 %. Nepredvidive neželjene reakcije su dosta rijetke i povlače se nakon obustave terapije. Pivotalna studija je vršena na 147 bolesnika i pokazala je da čak 83 % bolesnika ima klinički benefit. Ustanovljena je progresija nakon 84. sedmice primjene i time je potvdjeno da je ovo potpuno prihvatljiv oblik liječenja.

Upoređivanjem doza lijeka u meta-analizi vršenoj na 1640 bolesnika nije ustanovljeno da postoji razlika između doze od 400 i 800 mg kada su u pitanju progresija bolesti i ukupno preživljavanje. Postojeće faze kliničkog ispitivanja za ovaj lijek pokazuju da je vrlo eikasan, a procenat kontrole tumora veoma je visok – do 90 %. Neophodno je da terapija bude primjenjena u kontinuitetu. Ukoliko dođe do diskontinuiranosti i prekida terapije, preživljavanje se tada smanjuje na manje od 6 mjeseci. Kod mutacije na eksonu 9, uočeno je da postoji mnogo manji efekat terapije imatinibom, tako da treba povećati dozu u startu na 800 mg.

Primjena imatiniba predstavlja jedan vid ciljane terapije. Sama veličina tumora više ne predstavlja naj­značajniji parametar. Potrebno je ustanoviti smanjenje denziteta, smanjenje kontrasta tumora, a veličina može da bude ista ili čak povećana, a da se ne smatra da je došlo do progresije bolesti. „Grupa za GIST” smatra čak da povećanje veličine tumora za 10 % i povećanje denziteta za 15% mogu da se tolerišu. Primjenom PET-CT aparata, za 7 dana do dvije sedmice nakon započinjanja tretmana, moguće je ustanoviti da je došlo do pozitivnog efekta u terapiji bolesnika. Nakon 3 mjeseca od početka terapije primjenom PET-CT-a moguće je ustanoviti postojanje peritonealnih metastaza koje se nekad teško mogu otkriti klasičnim metodama kao što su kompjuterizovana tomograija i magnetna rezonanca.

Mogućnost za koju se ranije nije znalo, predstavlja nastanak rezistencije na hemioterapiju. Veliko je pitanje šta dalje treba raditi sa tim pacijentima. Tokom petogodišnje primjene imatiniba mi nismo imali takvih iskustava, pa se može reći da su neželjena dejstva prisutna u veoma malom procentu. Nakon nastanka rezistencije na imatinib moguće je koristiti sunitinib, multiblokator receptora koji dovodi do antiangiogeneze, jedan od faktora koji je jako bitan u posljed­njim istraživanjima. Klinički trajali ovog lijeka pokazuju da postoji mnogo bolje preživljavanje u poređenju sa placebo-efektom.

Primjenom ovih novih i savremenih terapija, prog­noza GIST-a značajno je popravljena. Sada je novina da pored ostalih faktora treba pratiti mitotski indeks, što je od značaja za procjenu nastanka peritonealnih metastaza nakon operativnog zahvata. Zbog toga je ustanovljeno da ukoliko kod pacijenata sa faktorima relapsa primenimo imatinib možemo prevenirati rani relaps bolesti i metastaziranje. Npr. nakon godinu dana praćenja efekata primene postoperativnog imatiniba, 97 % pacijenata nije imalo nikakvih recidiva ili diseminacije, dok je to u slučaju placeba bilo kod 83% pacijenata. Ako posmatramo faktore rizika, uočavamo da kod pacijenata sa niskim i srednjim rizikom praktično ne postoji razlika između uzimanja lijeka i placeba. Pacijenti kod kojih je ustanovljen visok rizik za relaps, imaju znaćajan efekat imatiniba, praktično bez neželjenih efekata.

Primjena 400 mg lijeka se preporučuje kao početna doza imatiniba. Ukoliko postoji mutacija eksona 9 potrebno je duplirati početnu dozu. Značajno je kontinuirano pri­mjenjivati terapiju sve do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije osnovne bolesti. Ako postoji progresija, moguće je primjeniti drugu liniju sistemske terapije. Neželjeni efekti imatiniba nijesu toliko značajni u odnosu na njegovu veoma veliku eikasnost.