Terapija u hroničnoj srčanoj insuficijenciji

Dr Siniša Dragnić

Klinički centar Crne Gore

Cilj liječenja pacijenata sa srčanom slabošću sa redukovanom snagom lijeve komore, odnosno sa ejekcionom frakcijom – EF manjom od 40% (SSrEF), je poboljšanje kliničkog stanja, funcionalnog kapaciteta i kvaliteta života, prevencija hospitalizacija kao i smanjenje mortaliteta. Jednom kada se kod pacijenta razvije struktralna srčana abnormalnost izbor terapije zavisi od njihovog funkcionanog kapaciteta, odnosno NYHA klase. Tako kod asimptomatskih pacijenata sa sistolnom disfunkcijom – NYHA I, cilj je da se uspori dalja progresija bolesti blokadom neurohumoralnog sistema koji dovodi do remodelinga srca. Kod pacijenata sa SSrEF, a koji imaju simptome (NYHA II-IV) cilj je da se smanji opterećenje tečnošću, nesposobnost i dalja progresija bolesti i redukuje smrtnost, što se ostvaruje kombinacijom diuretika (kontrola retencije soli i tečnosti) kao i neurohumoralnom blokadom (u cilju minimalizovanja srčanog remodelinga). Prema tome i terapiju za liječenje ovih pacijenata možemo podijeliti na one koji preveniraju progresiju bolesti i terapiju koja djeluje primarno na simptome smanjujući retenciju tečnosti i soli.

I Prevencija progresije bolesti

Ljekovi koji utiču na smanjenje ekcesivne aktivacije renin-angenotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kao i na adrenergički nervni sistem ublažavaju simptome srčane slabosti kod pacijenata sa smanjenom EF tako što stabilizuju i/ili mijenjaju remodeling srca. U skladu sa tim,  anginotenzin-konvertin enzim inhibitori (ACEi), anginotenzin receptor blokatori (ARB) i beta-adrenergični blokatori (BB) predstavljaju kamen temeljac u modernoj terapiji pacijenata sa SSrEF.

Angenotenzin-konvertin enzim inhibitori (ACEi)

Brojni su dokazi da se ACEi trebaju koristiti kod simptomatskih i asimptomatskih pacijenata sa redukovanom EF lijeve komore. ACEi blokiraju enzim koji je odgovoran za koverziju anginotenzina I u anginotenzin II kao i istovremenom inhibicijom kinaze II, što dovodi do ushodne regulacije bradikinina što dalje povećava efekat ACEi na supresiju anginotenzina. Ovi ljekovi usporavaju preoblikovanje lijeve komore, poboljšavaju simptome, preveniraju hospitalizaciju i produžavaju život. Zato što retencija tečnosti može smanjiti efekat ACEi, poželjno je prije upotrebe optimizovati dozu diuretika. Terapiju ACEi treba započeti malim dozama uz postepeno povećanje doza do maksimalno tolerantnih ili preporučenih doza. Cilj titracije je da se ostvare doze ACEi za koje je dokazano u velikim kliničkim studijama da smanjuju smrtnost (tabela 1). Doza se povećava dupliranjem svakih 3-5 dana. Na osnovu rezultata studija znamo da su veće doze efektivnije nego manje doze i u prevenciji hospitalizacija. Za stabilne pacijente prihvatljiv je dodatak beta blokatora prije nego što se ostvari maksimalna doza ACEi.  Na kursu ove terapije neophodan je monitoring pacijenata: krvni pritisak, bubrežna funkcija i serumski kalijum treba uraditi 1 do 2 nedjelje nakon početka terapije ACEi, posebno kod pacijenata sa prethodnom azotemijom, hipotenzijom, hiponatremijom, dijabetes melitusom ili koji uzimaju kalijumove suplemente. Efikasnost ACEi je dokazana kod pacijenata sa simptomatskom i asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore. U svim placebo kontrolisanim studijama kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću došlo je do redukcije mortaliteta pri čemu je apsolutni benefit najveći kod pacijenata sa težom kliničkom slikom, tj. sa većom NYHA klasom.

Anginotenzin receptor-blokatori (ARB)

ARB se treba korisiti kod simptomatskih i asimptomatskih pacijenata sa redukovanom EF lijeve komore koji ne tolerišu terapiju ACEi. Mehanizam njihovog dejstva je blokada efekta angenotenzina II vezivajući se na angenotenzin tip I receptor. Tri ARB-a: losartan, valsartan i kandesartan su ljekovi koji su preporučeni za liječenje pacijenata sa SSrEF. Ove ljekove treba započeti u dozama kako je pokazano u tabeli 1 sa dupliranjem doza svakih 3 do 5 dana do preporučenih vrijednosti. Kao i u slučaju ACEi potrebno je monitoring pacijenata što podrazumijeva praćenje krvnog pritiska, procjenu bubrežne funkcije i serumskog kalijuma jednu do dvije nedjelje nakon započete terapije.

Anginotenzin Receptor Neprilizin Inhibitori (ARNI)

Ovaj relativno novi lijek ostvaruje svoje dejstvo tako što antagonizuje RAAS i inhibiše neutralne endopeptidaze. Prvi lijek iz ove grupe je kombinacija valsartana (AT 1 receptor antagonista) i sakubitrila (neprilizin inhibitora). ARNI ostvaruje svoje dejstvo usporavajući degradaciju natriuretiskog peptida, bradikinina i adrenomedulina i na taj način povećava diurezu, natriurezu i miokardnu relaksaciju. Takođe inhibiše renin kao i sekreciju aldosterona, dok selektivna blokada AT1 receptora ostvarena dejstvom valsartana, dodatno redukuje vazokonstriciju, retenciju vode i soli i miokardnu hipertrofiju. U PARADIGM-HF studiji  fiksna doza valsartan/sakubitril dovela je do značajne redukcije primarnog ishoda (KV mortaliteta  i hospitalizacije zbog srčane slabosti) za 20%, kao i ukupnog mortaliteta za 16% u poređenju sa ACEi (enalapril) kod pacijenata sa SSrEF, (NYHA II-IV i EF ≤ 35%). Terapiju sa lijekom ARNI treba započeti u malim dozama (valsartan/sakubitril 26/24 mg  dva puta dnevno) kod ACEi/ARB-naive pacijenata ili početi sa nešto većim, umjerenim dozama (valsartan/sakubitril 51/49 mg dva puta dnevno) kod pacijenata koji tolerišu ACEi/ARB. Ciljna doza ovog lijeka je 103/97 mg dva puta dnevno. Prema tome ARNI se preporučuje kao zamjena za ACEi u daljoj redukciji morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa SSrEF koji su simptomatični uprkos optimalnoj terapiji ACEi, BB i MRA.

Blokatori beta adrenergičkih receptora- beta blokatori (BB)

Terapija BB predstavlja jednu od glavnih doprinosa u liječenju pacijenata sa SSrEF. Oni svoj efekat ostvaruju tako što smanjuju aktivaciju centralnog nervnog sistema blokadom jednom ili više alfa ili beta adrenergičkih receptora (α1, β1, β2), mada se većina povoljnih efekata na simpatičku aktivaciju ostvaruje blokadom β2. U kombinaciji sa ACEi, BB reverzuju remodelovanje lijeve komore, poboljšavaju simptome, preveniraju hospitalizaciju i redukuju mortalitet. Shodno tome BB su indikovani kod pacijenata sa simptomatskom i asimptomatskom SS i sniženom EF lijeve komore (EF< 40%). Bisoprolol, spor oslobađajući (SR) metoprolol-sukcinat i karvedilol su pokazali redukciju rizika smrtnosti kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću. Terapiju BB treba započeti u malim dozama sa postepenim povećanjem do maksimalno tolerantnih ili doza koje su slične onima koje su ostvarene u velikim kliničkim studijama. Titracije doza treba raditi u intervalima ne kraćim od 2 nedjelje. BB se dobro tolerišu kod većine pacijenata sa SS (preko 80%) dok kod ostalih 10-15% su intolerantni na BB zbog pogoršanja retencije tečnosti ili simptomatske hipotenzije.

Mineralokortikoidni Receptor Antagonisti (MRA)

Ovi ljekovi (spironolakton i eplerenon) klasifikovani kao diuretici koji štede kalijum ostvaruju svoj efekat blokadom aldosterona i njihov efekat je neovisan od balansa soli. Na osnovu rezultata studija MRA se preporučuju kod simptomatskih pacijenata (NYHA II-IV) sa SSrEF (EF ≤ 35%) koji su već na standardnoj terapiji uključujući diuretike, ACEi i BB u cilju redukcije mortaliteta i hospitalizacije zbog SS. Terapiju treba započeti davanjem malih doza uz titriranje doza uz neophodnu kontrolu serumskog kalijuma i renalne funkcije nakon 3 i 7 dana od početka terapije.

Blokatori If kanala

Ivabradin koji blokira If kanale na taj način kontroliše spontanu dijastolnu depolarizaciju sino-atrijalnog čvora i usporava srčani rad. U SHIFT studiji kod simptomatskih pacijenata sa SSrEF (EF< 35%) koji su bili u sinusnom ritmu sa frekvencijom ≥70/min, na postojeću standardnu terapiju za liječenje SS (uključujući i BB) dodatak ivabradina do maksimalne doze od 7.5 mg 2 puta dnevno, doveo je do redukcije primarnog ishoda (KV smrti i hospitalizacije zbog srčane slabosti) za 18%, prije svega na račun poslednjeg.

Reninski inhibitori

Aliskiren je oralni aktivni direktni inhibitor renina koji suprimira RAAS u sličnoj mjeri kao ACEi tako da se očekivalo da njegov benefit bude makar sličan. Međutim, u ASTRONAUT studiji nije dokazan benefit u odnosu na placebo, pa u ovom trenutku aliskiren nije preporučen kao alternativa ACEi ili ARB u liječenju pacijenta sa SSrEF.

II Liječenje retencije tečnosti

Diuretici

Upotreba diuretika kod pacijenata sa SS dovodi do redukcije simptoma i znakova kongestije, dok njihov efekat na mortalitet i morbiditet nije dokazan randomiziranim studijama. Diuretici indukuju negativni balans soli i vode što smanjuje dilataciju lijeve komore, funkcionalne mitralne insuficijence, mitral wall-stress i subendokardnu ishemiju miokarda. U kratkoročnim kliničkim studijama terapija diureticima dovodi do redukcije jugularnog venskog pritiska, pulmonalne kongestije i perifernih edema. U srednjeročnim studijama upotreba diuretika poboljšava srčanu funkciju, simptome i toleranciju napora kod pacijenata SS. Ne postoje studije produženog praćenja o upotrebi diuretske terapije kod pacijenata sa SS, tako da njihov efekat na morbiditet i mortalitet nije jasan. Diuretici Henleove petlje (loop-diuretici) dovode do mnogo intezivnije i brže diureze nego tiazidni diuretici, mada se obije grupe mogu kombinovati djelujući sinergistično kod pacijenata sa rezistentnim edemima. Cilj diuretske terapije da se ostvari i održava euvolemija sa najmanjom mogućom dozom lijeka. Klase diuretika i doze date su u tabeli 2.

III Drugi ljekovi

Digoksin i drugi  glikozidi digitalisa

Digoskin i digitoksin su najviše korišćeni srčani glikozidi. Oni djeluju inhibicijom Na+K+-ATP pumpi što dovodi do povećanja intracelularnog kalcijuma i na taj način povećanja kontraktilnost srca. No kod pacijenata sa SS vjerovatnije je da povećavaju vagusni tonus. Digoksin se može koristiti kod pacijenata sa SSrEF koji su u sinusnom ritmu u cilju redukcije rizika od hospitalizacije. I pored kontraverznih rezultata studija, njihov uticaj na mortalitet nije dokazan. Osim navedenog, ovi ljekovi se mogu koristiti i kod pacijenata sa simptomatskom srčanom slabošću i atrijalnom fibrilacijom, u cilju kontrole srčane frekvencije.