Kardiorenalne rizike u dijabetesu tipa 2 prezentovale: dr Olivera Bošković, dr Valentina Kalinić, dr Vesna Dujović i dr Sanja Borozan
U okviru niza stručnih predavanja na temu kardiorenalnog rizika u dijabetesu tipa 2, dr Olivera Bošković, dr Valentina Kalinić, dr Vesna Dujović i dr Sanja Borozan ukazale su na niz izazova sa kojima se u svakodnevnoj kliničkoj praksi dijabetolozi sreću, ali istovremeno ukazale na novije puteve realizacije komfornijeg i efikasnijeg liječenja. Skup je podržala kompanija Astra Zeneca.
Ovom prilikom prezentovan je veliki broj dokaza iz velikih kliničkih studija koji potkrepljuju tezu o efektivnosti predloženog terapijskog pristupa. Predavanja su, u okviru programa koji je organizovao Medical, realizovana u Podgorici, Budvi i Bijelom Polju, a povodom dana posvećenih dijabetesu.
Začarani krug kardio-renalno-metaboličkog rizika
Izražavajući zadovoljstvo u vezi s tim da se, pored kardioloških, sve više govori o renalnim rizicima u dijabetologiji dr Olivera Bošković je rekla da je, zbog brojnih funkcija koje obavlja, bubreg jedan impresivan organ. Dijabetes tipa 2, hronična bubrežna slabost i srčana slabost su, kako je rekla, međusobno povezani u jednom začaranom krugu kardio-renalno-metaboličkog rizika. Srčana slabost je rana, česta i fatalna kardio-vaskularna komplikacija dijabetesa tipa 2, koja se zna javiti i prije infarkta miokarda i šloga, a pacijenti sa bubrežnom slabošću su u šest puta većem riziku od kardio-vaskularne smrti, bubrežne slabosti i hemodijalize. Tip dva dijabetesa vodi, kako objašnjava dr Bošković, u tihu kaskadu oštećenja na srcu i bubrezima, a oštećenje jednog organa vodi ka oštećenju u drugom, pa otuda i termin kardiorenalni kontinuum.
Tip 2 dijabeta je jedan od najčešćih faktora rizika za razvoj hronične bubrežne bolesti, a do 40% pacijenata sa tipom 2 dijabeta razvije hroničnu bubrežnu bolest — upozorava dr Bošković.
Ističući preporuku za liječenje dijabetesa primjenom holističkog pristupa u kom će aktivnu ulogu imati i ljekar i pacijent i društvo, dr Bošković je ukazala na neke aspekte kontrole faktora rizika za razvoj kardio-renalnih komplikacija dijabetesa. Ona je ukazala na podatke kliničkih studija po kojim je primjenom SGLT2 inihibitora moguće smanjiti nivo glikoziliranog hemoglobina do 1%, ostvariti gubitak tjelesne mase do 3 kg i sniženje sistolnog krvnog pritiska do 5 mm živinog stuba, a ujedno regulisati i dijastolni. Ovakav terapijski profil prihvatljiv je u bilo kom stadijumu dijabetesne bolesti, a iako lijek nije naročito glukocentričan, studije ukazuju na deset puta niži rizik od hipoglikemija tokom njegove primjene. Baš zbog efektivnosti u sprečavanju resorpcije glukoze iz tubula u bubrezima primjena ovakvog modela liječenja ima mjesto u sprečavanju kardio-renalnog rizika.
Pozivajući se na podatke velikih kliničkih studija, dr Bošković podsjeća da je čuvena Dekler studija dala odgovore na pitanje o efektima primarne prevencije u tipu 2 dijabetesa. Ona podsjeća i da svakodnevna klinička praksa broji oko 60% pacijenata sa višestrukim faktorima rizika, dok 40% ima potvrđenu kardiovaskularnu bolest, a podaci studije pokazuju da u primarnoj prevenciji, i na sekundarnom nivou, dolazi do smanjenja relativnog rizika srčanu slabost za 27%, a za progresiju nefropatije za čak 47%.
U cilju ilustrovanja efekata ovog terapijskog pristupa ovom prilikom su prezentovani podaci značajnih studija. DAPA CKD, npr., dokazala je da dolazi do 39% smanjenja relativnog rizika kako u primarnom kompozitnom cilju, te 31% u sekundarnom cilju smanjenja smrtnosti od bilo kog uzroka. Ovim istraživanjima ukazano je na značajnu redukciju kardiovaskularnog ishoda, bez obzira na vrijednost ejekcione frakcije i prisustvo tipa 2 dijabetesa. Procenat hospitalizacija zbog srčane slabosti redukovan je za 29%, a redukcija prve hospitalizacije za 26% kod krupnih kardiovaskularnih događaja. Pad glomerulske filtracije realizovan je u opsegu od 40-50%. Tokom 2022. konstatovano je da se u svijetu više od 23 miliona pacijenata liječi dapagliflozinom u svim propisanim indikacijama.
Razmotriti kontekst dijabetesne bolesti
Dr Valentina Kalinić počela je svoje predavanje sugestijom da kod svakog dijabetičara obavezno treba pogledati na koje prateće faktore rizika se može terapijski djelovati. Ljekarima su danas, kaže ona, na raspolaganju moćna terapeutska sretva, tako da svakodnevno sve veći broj novih indikacija dobija preporuku za primjenu. — Kad pomenemo dijabetes, a njih je 90-95% tipa 2, znamo da pacijet može da već kasni 5 godina, a znamo da se posle 5 godina trajanja dijabetesa melitusa razvija dijastolna disfunkcija. Znači, mnogo češće sad prati srčanu insuficijenciju dijabetes tipa 2 nego što to radi ateroskleroza — upozorava dr Kalinić. Dijabetes tipa 2 je komplikacija koja nosi i mikro- i makro-angiopatije. Jedno potencira drugo, pa stoga ona i preporučuje da ukoliko se kod pacijenta, npr., uoči prisustvo mikroalbuminurije, mora se obratiti pažnja na kardiovaskularnu kondiciju.
Tokom života 40% dijabetičara tipa 2 razvije hroničnu bubrežnu slabost. Ovi pacijenti imaju 6 puta veći rizik od kardiovaskularne smrtnosti nego od terminalnog stadijuma bubrežne bolesti. Srčana insuficijencija je kod njih mnogo češća komplikacija nego što je to šlog.
Preparat koji istovremeno može da postigne više ciljeva predstavlja ideal kom teži svaki ljekar, svjestan da samo holistički pristup može pomoći njegovom pacijentu. U vezi s tim dr Kalinić je prezentovala lično iskustvo u primjeni oralnog antidijabetika dapagliflozina, i navela da ovaj terapijski model višestruko djeluje u liječenju dijabetesa tipa 2.
Dr Kalinić: — Primarna prevencija je prvi zadatak ljekaru da spriječimo sve ostale moguće komplikacije.
Ukazujući na podatke velike kliničke studije koja je obuhvatila oko 17.000 ispitanika ona je objasnila da je primjenom ovog modela ostvarena redukcija broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kao i značajno smanjenje progresije nefropatije. Studija iz 2022. pokazala je da se može potencirati renoprotektivni efekt ovog pristupa, a to je dokazano nezavisno od dijabetesa. — Lijek koji je nekad služio samo kao antihiperglikemijski, sad dobija i novu dimenziju koja je zapravo izbacila onakve rezultate: 47% protekcije od nefropatije — kaže dr Kalinić. Podaci studije koja se odnosila na pacijente sa bubrežnom slabošću, DAPA CKD studije koja je obuhvatila 4.300 pacijenata, pokazali su da je primjenom navedenog terapijskog pristupa omogućeno da se održi pad u GF veći od 50%, da se ne dođe do terminalne smrti, odnosno do renalne smrti, odnosno dijalize ili transplantacije bubrega. Smanjena je progresija bubrežne slabosti za 9%, a za 30% umanjena smrtnost. DAPA-HR studija pokazuje da je dapagliflozin indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije. Od posebne je važnosti da je dokazana i dugoročna održivost postignutih benefita liječenja.
Navedeni podaci znače da je i te kako moguće medikamentozno tretirati i prevenirati kardiorenalnu bolest, koja je nerijetko prateća komplikacija dijabetesa tipa 2. Ljekovi, uz promjenu stila života i edukaciju pacijenata, predstavljaju recept za dobru kontrolu bolesti osobe sa dijabetesom.
Kvalitet života je bitan
Ukazujući na evolutivni razvoj ljuskog mozga, koji je od prvobitnog kompozita težine oko ½ kg razvijen u danas tri puta teži, a uporedo s tim i na razvoj njegove kompleksnosti, Sanja Borozan je istakla značaj praćenja kvaliteta života pacijenta u svakodnevnoj ljekarskoj praksi. Kao relativno nov koncept koji je nastao 70-ih godina prošlog vijeka, kvalitet života je danas ipak postao parametar kojim se vrši procjena ishoda liječenja kod pacijenata.
Osnovna prednost pristupa kroz praćenje kvaliteta života pacijenta, kako objašnjava dr Borozan, ogleda se u tome što je on individualizovan, za razliku od tradicionalnih ishoda liječenja kod kojih je fokus bio na praćenju medicinskih parametara. Na ovaj način dobija se dobro liječen i zadovoljan pacijent. — U skladu sa tim su i preporuke i konsenzuz prošlogodišnje Evropske i Američke organizacije i ovogodišnje preporuke Američkog udruženja za dijabetes, gdje se terapija pacijentu sa dijabetesom daje personalizovano, odnosno osnovni cilj liječenja je upravo optimizacija tog kvaliteta života uz prevenciju komplikacija — kaže dr Borozan. Otud i potreba za holističkim pristupom u liječenju, a ljekari, po dr Borozan, ne treba da se zadovoljavaju samo dobrom glikoregulacijom, već od starta treba da razmišljaju o kardiovaskularnim rizicima kod pacijenata, da se trude da mu pruže kardiorenalnu zaštitu, kao i dobru kontrolu tjelesne mase.
U vezi s navedenim javlja se potreba za farmakološkom substancom koja će da djeluje na više patoloških mehanizama, jer se time pacijentu obezbjeđuje terapija koja je komforna, koja je jednostavna, što, kako kaže dr Borozan, garantuje dobru komplijantnost, odnosno da će pacijent redovno uzimati lijek. Ovim se utiče i na smanjenje spektra neželjenih dejstava i smanjenje polipragmazije. — To djelovanje na više promptova je zapravo u dijabetesu neophodno, jer je dijabetes tip 2 usko vezan za hroničnu bubrežnu insuficijenciju i za srčanu insuficijenciju — kaže dr Borozan.
Dapagliflozin, kao multispektralni koncept, odobren je 2018. godine, a prva indikacija mu je, kako podsjeća dr Borozan, bila upotreba kod pacijenata s dijabetesom koji nije dobro regulisan. Vrlo brzo je pokazao kliničke benefite kada je u pitanju glikoregulacija, uz značajno nižu stopu hipoglikemijskih epizoda zbog mehanizma dejstva u odnosu na neke druge ljekove, a osim toga, od starta je pokazao efekat i na sniženje krvnog pritiska i benefite u odnosu na tjelesnu masu. Upravo ti klinički benefiti su prepoznati kao parametri poboljšanja kvaliteta života, a to je dokazao veliki broj kliničkih studija.
Oslanjajući se na podatke jedne metastudije sa oko 4 miliona učesnika, Dikler studija je pokazala da, u kliničkoj praksi, oko 1/3 pacijenata sa dijebetesom već ima ispoljen kardiovaskularni događaj, a dvije trećine ima faktore rizika. Nakon četiri godine istraživanja pokazano je kod pacijenata liječenih dapagliflozinom za 47% smanjenje relativnog rizika za progresiju nefropatije i čak 27% niži relativni rizik za progresiju nefropatije. Dapagliflozin ne samo da djeluje na jačinu glomerularne filtracije, već ima izražene benefite na albuminuriju. Zahvaljujući novim podacima kliničkih studija od 2022. godine, odobrena je nova indikacija za ovaj lijek, a to je hronična renalna insuficijencija i kod pacijenata sa dijebetesom i bez njega.
Srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcijonom frakcijom, kao relativno nov koncept, zahtijeva, takođe, pažljiv pristup u dijagnostici u okviru kog se vrši i procjena dijastolne funkcije. Ona se, kako objašnjava dr Borozan, vrlo često javlja upravo kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa, kod gojaznih pacijenata, hipertenzivnih, kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i sl. Noviji studijski podaci ukazuju da primjena dapagliflozina u tretiranju ovakve problematike omogućava za 26 posto snižen relativni rizik ili za 3,1 posto sniženje apsolutnog rizika za kardiovaskularnu smrtnost ili za pogoršanje srčane insuficijencije.
Deliver studija je nakon trogodišnjeg praćenja pokazala za 18 posto niži relativni rizik za kardiovaskularnu smrtnost i za pogoršanje srčane insuficijencije. Podaci zbirne studije objasnili su da je, kod svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, nezavisno od ejekcione frakcije i nezavisno od postojanja dijabetesa, rizik za mortalitet bio niži 14% u relativnom riziku i 1,5 apsolutno, dok je ukupni mortalitet takođe bio niži za 10%. — Ti pacijenti su značajno ređe imali epizode dekompenzacije i samim tim hospitalizaciju zbog srčane dekompenzacije, bilo da je u pitanju prva dekompenzacija ili bilo koja naredna — objašnjava dr Borozan. U procjeni trokompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrtnost, infarkt miokarda i moždani udar) dobijeno je smanjenje od 10% u relativnom riziku, ili 1,3 u apsolutnom kod pacijenata koji su bili na dapagliflozinu. Ovim je i dokazan benefit u cijelom opsegu vrijednosti ejekcione frakcije, te je od 2021. ovaj koncept dobio i indikaciju za ejekcionu frakciju sa redukovanom srčanom insuficijencijom.
Prezentujući podatke studije iz juna t. g., dr Borozan je skrenula pažnju i na efekat poboljšanja kvaliteta života kod ovih pacijenata. Tokom osam mjeseci konstatovan je značajan efekat. Ovo, po dr Borozan, znači da će pacijenti koji se nalaze na terapiji dapagliflozinom u perspektivi imati značajno bolju procjenu svoje simptomatologije, svog kliničkog stanja, manje će osjećati ograničenje zbog svoje bolesti, pa će i procjena kvaliteta njihovog života biti bolja. Potencirajući značaj pravilnog odabira terapije dr Borozan je pozvala na razmišljanje o tome da li samo dobro liječeno srce pacijenata bolje hrani mozak ili je ta komunikacija ipak dvosmjerna.
Višefunkcionalni antidijabetici
U vezi s edukacijom o višefunkcionalnim antidijabeticima, dr Vesna Dujović je prezentovala preparat koji se koristi u terapiji pacijenata sa tipom 2 dijabetesa. Ovaj koncept objedinjuje dvije fiksne doze dapagliflozina i metformina. Oni, kako je objašnjeno, imaju više mehanizama dejstva i na više načina djeluju, ali im je komplementaran efekat. Lijek se veže na receptore u proksimalnim tubulima bubrega, smanjuje reapsorpciju glukoze, povećava izlučivanje glukoze, smanjuje reapsorpciju natrijuma. Natriurezom i glikozurijom povećava se oslobađanje glukoze putem urina, a ostvaruje se i gubitak kalorijskog unosa za i do 300 kilokalorija u toku dana. Ovim se, kako je dalje objašnjeno, ostvaruje i benefit na kardiovaskularni sistem u smislu smanjenja hipertenzije, smanjenja tjelesne mase i na taj način se ostvaruje kardioprotektivno dejstvo.
Dapagliflozinom, kao jednom od komponenti lijeka, utiče se na metaboličke efekte, kardioprotekciju i renoprotekciju, ali se ovakvim pristupom obezbjeđuje i regulisanje arterosklerotskog potencijala, a time se smanjuju i hronične komplikacije dijabetesa. Metformin, koji ima druge mehanizme dejstva, utiče na smanjenje apsorpcije glukoze u digestivnom traktu, smanjuje hepatičnu produkciju glukoze, jer smanjuje glukogenolizu, glukoneogenezu i povećava senzitivnost dejstva insulina na periferna tkiva kao što su mišićina tkiva.
Spajanjem ovih dvaju mehanizama antidijabetesnog dejstva omogućava se više mehanizma dejstva, a budući da su komponovani u jedan lijek, obezbjeđuje se i komfornije liječenje. U okviru klinički relevantnih studija potvrđeno je značajno smanjenje HbA1c u odnosu na pojedinačne komponente. U ovom slučaju konstatovano je smanjenje do 2%. Kod primjene samog dapagliflozina ono je bilo 1.5, a kod metformina 1.4 u toku 24-nedeljnog praćenja. Realizovano je i brzo sniženje glikemije, već nakon prvog davanja prve doze lijeka. Brzo i statistički značajno ostvarena je i redukcija glikemije našte u odnosu na metformin, nakon prve nedjelje, a nakon 24 nedelje uočeno je smanjenje glikemije našte do 3.4 mmol. Smanjenje tjelesne mase bilo je za 3.33 kilograma u odnosu na početnu težinu. Ovakav koncept u liječenju, kako pokazuju istraživanja, dobro je podnošljiv, a kao jedini neželjeni efekti javljaju se nešto učestalije urinarne, genitalne i genito-urinarne nuspojave.
Uz prezentaciju konkretnih preporuka za primjenu i doziranje lijeka u praksi, dr Dujović je objasnila da je ovakvim pristupom omogućena održiva metabolička efikasnost te da se njegova superiornost ogleda u značajnom sniženju HbA1c. Rizik od hipoglikemija je minimalan, ali je u slučaju kombinovane terapije važno pratiti njene parametre. — U tipu 2 dijabetesa naš cilj nije samo obaranje glikemije i kardijoprotekcija i renoprotekcija, već i sprečavanje svih komplikacija — naglasila je na kraju dr Dujović.
Anita Đurović
