Dr Vesko Vujičić, spec. hematologije
Klinički centar Crne Gore
Kada se kaže rijetka bolest, misli se na sve one bolesti koje pogađaju manje od 5 na 10.000 osoba. Taj broj djeluje kao izuzetno mali, ali je do sada prepoznato više od 7.000 različitih rijetkih bolesti, pa se ukupno procjenjuje da 6-8 % svjetske populacije ima neku rijetku bolest.
Većina ovih osoba, kako u svijetu tako i kod nas, susreće se svakodnevno sa istim ili sličnim problemima – kasno javljanje ljekaru, dugo čekanje na postavljanje ispravne dijagnoze, nepostojanje adekvatne terapije ili postojanje izuzetno skupe terapije, neodgovarajuća podrška društva u svim aspektima života.
Rijetka, a ipak s druge strane, Gošeova bolest se stastistički vrlo često otkriva u opštoj populaciji u posljednjih par godina jer se svijest o rijetkim bolestima na globalnom nivou dosta mijenja u savremenoj medicine, zajedno sa napretkom tehnologije i medicinske dijagnostike.
Gošeova bolest je rijedak genetski poremećaj koji se javlja statistički kod jedne na 40.000 osoba u svjetskoj populaciji. Ovi podaci variraju i od 1 na 50.000-100.000 osoba a vezani su i za neke posebne etničke grupe (Jevreji 1 na 450). Generalno, radi se o teškoj genetskoj bolesti koja se nasljeđuje autozomno-recesivno, što praktično znači da oba roditelja moraju biti nosioci mutiranog gena (sa ili bez znakova oboljenja), a podjednako pogađa muškarce i žene.
Ovako mutirani gen uslovljava nepravilnu razgradnju masti u ćelijama, što je posljedica nedovoljne aktivnosti enzima koji se zove glukocerebrozidaza. Glukocerebrozidaza razlaže lipide na šećer i jednostavne masnoće neophodne za energiju. Ukoliko se lipidi ne razgrade, oni počinju da se nakupljaju u ćelijama i najviše poremete rad ćelija mozga, koštane srži, pluća, slezine i jetre. Deficit ovog enzima vremenom rezultira taloženjem masti – glukocerebrozida u svim ćelijama organizma ali se najviše registruje u specifičnim ćelijama odgovornim za imunitet – monocitima i makrofagima. Depoziti ovih tzv. “Gošeovih “ ćelija najviše se organizuju i nakupe u kosnoj srži, jetri, slezini i plućima, što otežava pravilan rad i funcionisanje ovih organa.
Kako će se osoba kojoj u krajnjoj instanci nedostaje glukocerebrozidaza osjećati, zavisiće u mnogome od toga koju vrstu tj. tip Gošeove bolesti ima.
Goše najčešće u praksi daje simptome vrlo slične leukemijama pa su osobe koje imaju probleme sa ovakvom simptomatologijom u početku prepadnute pri svakoj posjeti ljekaru, jer su i podvrgnute iscrpnim ispitivanjima dugo vremena dok im se ne postavi konačna dijagnoza.
Klinički, postoje 3 tipa ove bolesti i upravo zbog nespecifične simptomatologije bolest je dosta dugo maskirana nekim drugim dijagnozama, da se ponekad i nekoliko godina izgubi dok se na nju posumnja. Spektar kliničkih manifestacija kod Gošeove bolesti varira od pojave simptoma u ranom dječjem uzrastu pa sve do potpuno asimptomatskih pacijenata u osmoj deceniji života.
Većina pacijenata je zahvaćena oblikom Gošeove bolesti koji se naziva tip 1, ili
ne-neuronopatski oblik. Kod ovih osoba progresija bolesti izaziva iscrpljujuće simptome i komplikacije koje se vremenom u većem stepenu odražavaju najviše na kvalitet života.
Progresivni deformiteti skeleta, uvećanje jetre/slezine i bolne komplikacije oštećenja skeleta mogu da budu uzroci značajnog invaliditeta. Pacijenti takođe imaju povećan rizik od razvoja životno opasnih stanja kao što su plućna hipertenzija ili multipli mijelom. Statistički, globalne studije su pokazale da očekivani životni vijek osoba sa ovim tipom Gošeove bolesti može biti smanjen za do 9 godina u poređenju sa opštom populacijom. Ponekad je bolest blaga i ne daje apsolutno nikakve značajne simptome da bi se pošlo ljekaru. Sklonost ka lakom stvaranju modrica, krvarenje iz nosa, umor, nadutost stomaka, bolovi u zglobovima su najčešći siptomi tipa 1 i vrlo su nespecifični. Ovaj oblik obično ne utiče na mozak ili kičmenu moždinu a simptomi se mogu pojaviti u bilo kom trenutku života, obično se javljaju u tinejdžerskim godinama, a dijagnoza se nažalost utvrdi dosta kasnije u najvećem broju slučajeva.
Oko 5% Goše pacijenata je zahvaćeno teškim ili neuronopatskim oblicima bolesti koji zahvataju centralni nervni sistem i uzrokuju neurodegenerativnu bolest, odnosno ispoljavaju se kao tip 2. To je najteži i najrjeđi oblik, utiče na mozak i kičmenu moždinu kao veoma ozbiljan poremećaj koji se obično javlja u ranom djetinjstvu i dovodi do smrti jer ometa posljedično pravilan razvoj vitalnih organa, pa ovako rođena djeca ne žive duže od 2 godine. Simptomi uključuju sporo kretanje očiju naprijed-nazad, zaostajanje u rastu i razvoju – “neuspjeh u napredovanju”. Registruje se visoki zvuk pri disanju. Motorni napadi, oštećenje mozga i naročito moždanog stabla daju očiglednu simptomatoloiju ali su takođe i nespecifični znaci bolesti, pa je vrlo bitno i u ovim slučajevima posumnjati i biti svjestan Gošea kao potencijalne dijagnoze. Tip 3 obično se javlja u djetinjstvu ili adolescenciji i napreduje nešto sporije. Pacijenti sa Gošeovom bolesti ovog tipa mogu da žive od 5 do 50 godina, i vrlo je klinički slična tipu 1.
Značajno je pomenuti kardiovaskularnu Gošeovu bolest (tip 3C) koja uglavnom utiče na srce i daje simptome u vidu otvrdnjavanja i zadebljanja srčanih zalistaka i krvnih sudova, simptome vezane za oboljenja koštanog sistema, uvećanje slezine i probleme sa očima.
Klasifikacija podtipova Gošeove bolesti služi ljekarima najviše u praktične svrhe, ali ne odražava tačno prezentaciju bolesti u kliničkim uslovima. Kao i kod većine LSD-ova, Gošeova bolest se može smatrati kontinuumom kliničkih prezentacija sa preklapanjem između podtipova, i upravo ovo najviše čini prepoznavanje i dijagnozu Gošeove bolesti dodatno otežanom.
Zahvaljujći savremenim dijagnostickim metodama i širenjem svijesti na ovu temu, svakako i ljekari i pacijenti dobijaju na tome da je sa Gošeom danas moguće živjeti potpuno normalno.
Kako se dijagnostikuje Gošeova bolest?
Gošeova bolest može se dijagnostikovati uz pomoć nekoliko različitih testova. Genetsko testiranje pomaže u utvrđivanju toga da li je osoba nosilac Gošeove bolesti ili ima to stanje.
Biopsijom koštane srži mogu se isključiti druga teška oboljenja i provjeriti prisustvo karakterističnih Gošeovih ćelija, ali se ova metoda ne smatra neophodnom za postavljanje konačne dijagnoze Gošeove bolesti. Enzimsko testiranje je metoda koja se danas najčešće radi. Ovom metodom mjerimo aktivnost glukocerebrozidaze u krvi ili urinu, a uzorkovanje iz suve kapi krvi je najjednostavnija i najsigurnija metoda za postavljanje dijagnoze uz tipizaciju Gošeove bolesti. Ova testiranja su nam u posljednjih par godina dostupna i vrlo brzo dobijamo konačne rezultate iz evropskih laboratorija sa kojima sarađujemo vrlo uspješno.
Ono što je značajno u našoj praksi je praćenje postojećih algoritma za dijagnostifikovanje Gošeove bolesti kada se pacijent nama javi sa ispoljenim hematološkim siptomima. Ukoliko postoji splenomegalija koja nije uzrokovana portalnom hipertenzijom, ukoliko imamo trombocitopeniju, sa ili bez bola u kostima, sa ili bez monoklonalne gamopatije neutvrđenog značaja/poligamopatija u pacijenata mlađih od 30 godina, ili nema splenomegalije a uz prisutne iste simptome i laboratorijske nalaze, vrlo je bitno isključiti maligna oboljenja i podvrgnuti se enzimskom testiranju. Kada su potvrđene dijagnoze u vidu idiopatske tj. splenomegalija bez poznatog uzroka, idiopatske ili trombocitopenije bez poznatog uzroka, atipična ili idiopatska trombocitopenija bez odgovora na terapiju, neobjašnjiva krvarenja i sklonost modricama, neobjašnjena hiperferitinemija sa normalnom saturacijom transferina, ili prosto bilo koja nejasna dijagnoza hematološkog karaktera, treba svakako posumnjati da se radi o Gošeu i podvrgniti se enzimskom testiranju.
Enzimsko testiranje se preporučuje naročito kada se poslije opsežnih pretraga isključe tj. ne dokažu hematološke maligne bolesti. Hemolitička anemija, talasemija, imuna trombocitopenična purpura, splenomegalija uzrokovana portnom hipertenzijom su najčešće kliničke slike i dijagnoze koje se ispoljavaju sa istom ili sličnom simptomatologijom kao i Gošeova bolest.
Za Gošeovu bolest nema još uvijek lijeka iako se opsežno posljednjih godina radi na genskim terapijskim opcijama kao i za većinu drugih rijetkih bolesti, ali postoje načini da se umanje simptomi ove opake bolesti i unaprijedi kvalitet života oboljelih. Enzimska supstituciona terapija daje dobre rezultate na unutrašnje organe, ali slabije djeluje na promjene koje nastaju na plućima i kostima kod tipa 1 i 3 bolesti. Kod tipa 2 ova terapija skoro da nema efekta jer enzim ne djeluje na mozak koji je najviše pogođen kod ovog oblika bolesti. Ova supstituciona opcija je doživotna terapija a dostupna i našim pacijentima. Terapija se prima u vidu infuzije na svake dvije sedmice a u posljednjih par godina su nam dostupne i tabletarne opcije u vidu oralne terapije koja se uzima dva puta dnevno, što je dosta komfornije za naše pacijente. Korist za pacijenta koja proizilazi iz manje invazivnog tretmana mogla bi biti važno razmatranje kada se preduzima ekonomska procjena budućih terapija za Gošeovu bolest. Simptomi teške anemije i trombocitopenije mogu da se tretiraju transfuzijama krvi ukoliko je neophodno, a ostala ili prateća nehematološka stanja, ukoliko postoje, se tretiraju simptomatološki po potrebi.
Neka od pitanja na koja mi kao ljekari moramo da odgovorimo ovim osobama poslije uspostavljanja dijagnoze i uspostavljanja unaprijed dogovorenog plana liječenja su:
Da li će se moji simptomi vremenom promjeniti? Ako hoće, kako i na koji način? Koji terapijski tretmani su najbolji za mene? Da li ovi tretmani daju neželjene efekte? Šta mogu da uradim povodom njih, kome da se javim? Postoji li kliničko ispitivanje koje bi mi moglo pomoći? Da li postoje novi simptomi na koje treba da pazim? Koliko često treba da dolazim? Da li postoje drugi specijalisti koje treba da posjetim? Da li me ova bolest dovodi u opasnost za neke druge bolesti? Da li treba da dodam svoje ime u registar Gošeove bolesti? Ako imam ili planiram da imam još djece, kakve su šanse da će i oni imati Gošeovu bolest?
Odgovori na ova pitanja su različiti ali za većinu na neki način isti, te je od velikog značaja pružiti pacijentima podršku od prvog njihovog susreta sa simptomima, sve do postavljanja dijagnoze a zatim biti najviše istrajan tokom praćenja, odnosno tretmana koji dokazano stavlja pod kontrolu ovu bolest.
Za preko 95% rijetkih bolesti nažalost ne postoji nikakva terapija osim uopštenog liječenja simptoma, kako bi se tim osobama poboljšao kvalitet života. 5% oboljelih od bilo koje rijetke bolesti možemo da kažemo imaju sreću da za njihove probleme medicina ipak nudi rješenje, pa je naša odgovornost i uloga u tome još veća u smislu podizanja svijesti u društvu o tome. Da život nije dijagnoza je glavna poruka koju prenose i mnoga udruženja pacijenata oboljelih od rijetkih bolesti, kako na globalnom nivou tako i u našem najbližem okruženju, a nama naša svakodnevna klinička praksa i dugogodišnja iskustva koje imamo sa Gošeom u Crnoj Gori pokazuju da ove osobe uz enzimsku supstitucionu terapiju danas mogu da žive potpuno normalno, te da trebamo predrasude koje imamo o bolestima bilo kog tipa svi kao društvo zajedničkim snagama prevazići.
NM-ME-2022-7-3267
Reference
Grabowski GA. (2008) Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease. Lancet 372(9645): 1263-1271
Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E. (2008) Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat 29(5): 567-583.
Cox TM. (2010) Gaucher disease: clinical profile and therapeutic developments. Biologics 4: 299-313.
Grabowski, G. A., Petsko GA, Kolodny EH. Gaucher Disease. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, et al., editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2014.
Mistry PK, Sirrs S, Chan A, et al. (2002) Pulmonary hypertension in type 1 Gaucher's disease: genetic and epigenetic determinants of phenotype and response to therapy. Mol Genet Metab 77(1-2): 91-98.
Mistry PK, Taddei T, vom Dahl S, Rosenbloom BE. (2013) Gaucher disease and malignancy: a model for cancer pathogenesis in an inborn error of metabolism. Crit Rev Oncog 18(3): 235-246.
Qual Life Res.1998 Aug;7(6):521-34. doi: 10.1023/a: 1008878425167.The impact of Gaucher disease and its treatment on quality of life,R P Hayes, K A Grinzaid, E B Duffey, L J Elsas 2nd.
Orphanet J Rare Dis. 2018 Sep 10;13(1):159. doi: 10.1186/s13023-018-0903-6.A health state utility valuation study to assess the impact of treatment mode of administration in Gaucher disease;Monica Hadi , Paul Swinburn , Luba Nalysnyk, Alaa Hamed, Atul Mehta.
Add comment