Uvod
Nasljedne bolesti metabolizma nastaju kao posljedica poremećaja u sintezi specifičnog proteina, a to prouzrokuje mutantni gen koji produkuje abnormalni protein sa izmijenjenom funkcijom. Savremena shvatanja dugujemo Archibaldu Garrod-u i njegovoj studiji o alkaptonuriji, sa početka dvadesetog vijeka. Krajem prošlog vijeka definitivno je i potvrđena Garrod-ova pretpostavka otkrićem molekularne osnove najvećeg broja deficitnih enzima, odnosno tačno znamo strukturu večag broja mutantnih gena, a često i faktora okoline
Ciljevi rada baziraju se na osnovama profesionalne i etičke obaveze ljekara da bude uspješan u pružanju pomoći, a to znači i da mora postaviti potpuno tačnu dijagnozu. Minucioznim pregledom treba uočiti ili isključiti patološke promjene u statusu, kao i malformativne stigma. Slabije napredovanje, odbijanje hrane bolesnog djeteta, hipotonija, nedefinisane konvulzije, zastoj u psihomotornom razvoju i organomegalija, značajan su signal za kompletnu dijagnostiku, pa i metaboličko ispitivanje pacijenta i rizičnih porodica.
Za sada na našim prostorima samo fenilketonurija i kongenitalni hipotireoidizam ispunjavaju kriterijume za masovni neonatalni skrining. Homocistinurija i druge bolesti transulfuracije, tj. poremećaja metabolizma aminokiseline metionin, kao nasljedne bolesti, dovode do ranog oštećenja mnogih organa i sistema, i predstavljaju daleko veći sociomedicinski problem nego što se misli. Kroz prikaz osnovnih etioloških, patofizioloških i kliničkih karakteristika ovih poremećaja, daćemo predloge za organizovan dijagnostički i terapijski pristup kod ovih veoma ozbiljnih metaboličkih bolesti.
Bolesti transulfuracije
Transsulfuracija je glavni metabolički put u kataboličkom procesu aminokisjeline metionina kod ljudi, u toku koje se stvaraju S-adenosilmetionin (SAM), S-adenosilhomocistein (SAH), homocistein (Hcy), cistation i cistein. U metabolizmu metionina uključena je i transaminacija metionina, ali to je skoro beznačajan, veoma rijedak put koji se dešava kada je nivo metionina ekstremno visok (>350 umol/L) i vodi do formiranja 4-metil-2 oksobutirata, 3-metiltiopropionata, metanetiola i dimetilsulfida. Proces oksidacije atoma sumpora i dalja razgradnja cisteina odvijaju se kroz niz enzimatskih reakcija do konačnog sulfata.
Kod zdravih, odraslih ljudi približno 70% sumpora iz metionina se izlučuje kao neorganski sulfat.
Bolesti transulfuracije obuhvataju enzimatske defekte koji su involvirani u konverziju esencijalne aminokisjeline metionina, koja sadrži sumpor, u cistein. Biohemijske karakteristike većinom zavise od patoloških promjena koncentracije (nivoa) glavnih aminokisjelinskih supstrata i pratećih metabolita. Od bolesti transulfuracije izazvanih urođenim enzimatskim deficitima do sada su poznate: Deficit cistation ß sintetaze (CBS), koja se ispoljava kao klasična forma homocistinurije, Deficit S –adenosil-homocistein hidrolase (SAHH); Deficit Glicin N-metiltransferaze (GMT) Deficit Metionin-5-adenosiltransferaze (MAT I/III
Homocistinurija (Deficit cistation ß-sintetaze- CBS)
Klasična homocistinurija je autosmno recesivno oboljenje koje nastaje usljed deficita cistation β sintetaze. Cistation- βsintetaza (SCB) je ključni enzim u procesu transsulfuracije, koji, sa koenzimom piridoksal 5 fosfatom, konvertuje homocistein u cistation. Gen za CBS je lokalizovan na hromozomu 21q22.3 i opisano je više od 140 oboljenja prouzrokovanih mutacijama alela. Deficit CBS dovodi do akumulacije homocisteina, metionina, S-adenosilmetionina sa redukcijom cistationa i cisteina u tjelesnim tečnostima i tkivima. Mada patofiziološki mehanizmi nijesu u potpunosti razjašnjeni, vjerovatno je povišeni homocistein u ovom i drugim oblicima teške hiperhomocisteinemije, uzrok vaskularnih oštećenja (endotel), sa ometanjem funkcije trombocita i koagulacije, i povećanim oksidativnim stresom. Neurološki ispadi, kod ovog oboljenja su vjerovatno posljedica cerebrovaskularnih oštećenja, a uz to mogu biti i posljedica poremećaja neurotransmisije samog homocisteina i srodnih metabolite homocistein sulfinične kisjeline i homocisteične kisjeline.
Deficit CBS je progresivno oboljenje u kojem su zahvaćeni mnogi organi i sistemi: oči, skelet, CNS i vaskularni sistem. Pacijenti su na rođenju normalni, ali kod težih oblika oboljenja već u prvih 2-5 godina mogu da se ispoljavaju prvi znaci bolesti: promjene na očima, kao što je dislokacija očnog sočiva i brza progresivna miopija koja može predhoditi dislokaciji sočiva. Ektopija sočiva, koja se rijetko viđa prije druge godine života, prisutna je u 70% oboljelih u uzrastu od deset godina. U nekih pacijenata mogu da se jave: glaukom, degeneracija i odljubljivanje retine, katarakta i optička atrofija. Od promjena na skeletu najprije se javljaju genu valgum i pes cavus. U prepubertetskom uzrastu skeletne promjene se manifestuju kao visok rast, sa smanjivanjem gornjeg u odnosu na donji segment tijela, tanjenjem i izduživanjem dugih kostiju, povećanjem epifiza i metafiza, posebno koljena i arahnodaktilijom. Klinička slika ovih pacijenata veoma je slična Marfanovom sindromu. U diferencijalnoj dijagnozi, za razliku od Marfanovog sindroma, kod bolesnika sa deficitom CBS je izražena osteoporoza, posebno na kičmi. Generalizovana osteoporoza je veoma česta kod ovih pacijenata i često je prati kolaps pršljenova i skolioza.
Od abnormalnosti CNS, najčešća je mentalna retardacija, mada se rijetko ispoljava prije druge godine života. Od drugih neurološkh manifestacija najčešće su grčevi, psihijatrijske bolesti (episode depresije, poremećaji ponašanja, obsesivno-kompulsivne bolesti i bolesti ličnosti) i fokalne promjene usled cerebrovaskularnih akcidenata.
Dodajte komentar